華(hua)法林(lin)是目前臨床(chuang)常用于心血(xue)管病(bing)的抗(kang)凝(ning)藥，廣(guang)泛(fan)用于靜脈(mo)血(xue)栓栓塞事件(jian)(VTE)預(yu)防。雖然華(hua)法林(lin)價格(ge)低廉，但它與大(da)量(liang)的食品(pin)和藥物有相互作用，使用過程中要(yao)求密切監(jian)測其血(xue)藥水(shui)平，將其控制(zhi)在(zai)治(zhi)療(liao)(liao)范圍之(zhi)內，以致其總體治(zhi)療(liao)(liao)成本大(da)幅度地增加，使許多患(huan)者(zhe)不能(neng)得到充分(fen)治(zhi)療(liao)(liao)。因此，尋找能(neng)代替華(hua)法林(lin)的新(xin)型抗(kang)凝(ning)藥是一個廣(guang)受關(guan)注的課(ke)(ke)題。近年，各大(da)制(zhi)藥公司對這(zhe)個課(ke)(ke)題的研究也取得了一些重要(yao)進展。
阿斯(si)利康(kang)公(gong)司(si)的(de)口服(fu)抗凝(ning)藥Exanta研發(fa)(fa)由于潛在(zai)(zai)(zai)的(de)肝毒性(xing)而遭到挫折(zhe)，使(shi)人(ren)大感失(shi)望。不(bu)過(guo)(guo)現在(zai)(zai)(zai)仍有不(bu)少潛在(zai)(zai)(zai)的(de)口服(fu)藥物(wu)在(zai)(zai)(zai)開(kai)(kai)(kai)發(fa)(fa)中(zhong)(zhong)，它們主要針對凝(ning)血過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)的(de)兩個藥理學靶點。這(zhe)兩類藥物(wu)是(shi)直接凝(ning)血酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)和(he)Xa因子抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)。其中(zhong)(zhong)處于開(kai)(kai)(kai)發(fa)(fa)后期的(de)是(shi)拜(bai)耳(er)和(he)J&J公(gong)司(si)合作(zuo)開(kai)(kai)(kai)發(fa)(fa)的(de)Xa因子抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)Rivarosaban和(he)勃(bo)林格殷格翰公(gong)司(si)開(kai)(kai)(kai)發(fa)(fa)的(de)直接凝(ning)血酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)Dabigatran etexilate。前者已準備向歐(ou)洲(zhou)提出(chu)用于矯形(xing)手術(shu)(shu)的(de)申(shen)請，后者的(de)第一個適(shi)應(ying)證在(zai)(zai)(zai)等待歐(ou)洲(zhou)批準中(zhong)(zhong)。兩者都被開(kai)(kai)(kai)發(fa)(fa)用于一系(xi)列血栓形(xing)成適(shi)應(ying)證，從矯形(xing)手術(shu)(shu)(包括髖和(he)膝置換)后的(de)短(duan)期使(shi)用到長期和(he)潛在(zai)(zai)(zai)更盈(ying)利的(de)適(shi)應(ying)證(VTE二級預防和(he)房顫病人(ren)卒中(zhong)(zhong)預防)。
前不(bu)久，在國際血(xue)(xue)栓(shuan)形成和(he)(he)止血(xue)(xue)學會(hui)(ISTH)日內(nei)瓦會(hui)議上(shang)，研(yan)(yan)究(jiu)人員(yuan)報告了Dabigatran Etexilate的(de)(de)Ⅲ期臨(lin)床試驗結果。其(qi)數據(ju)來(lai)自RE-NOVATE研(yan)(yan)究(jiu)，該研(yan)(yan)究(jiu)主(zhu)要觀察在行全髖置換手(shou)術后(hou)每(mei)天(tian)一次給予兩個不(bu)同劑(ji)量、平(ping)均33天(tian)的(de)(de)結果。和(he)(he)各種原因死(si)亡的(de)(de)一級療效(xiao)評價組(zu)(zu)(zu)合終點分析，兩個劑(ji)量都不(bu)亞(ya)于注射(she)依諾(nuo)肝(gan)素(諾(nuo)華公司的(de)(de)小分子(zi)肝(gan)素Lovenox/Clexane)。在出(chu)血(xue)(xue)方面(mian)，后(hou)者的(de)(de)大出(chu)血(xue)(xue)事(shi)件(jian)比Dabigatran Etexilate劑(ji)量組(zu)(zu)(zu)發生(sheng)率更高(gao)(gao)，為(wei)(wei)1.4%對0.6%。受Exanta的(de)(de)影響，DabigatranEtexilate的(de)(de)肝(gan)毒性(xing)也(ye)受到關注。在臨(lin)床試驗中，220毫(hao)克和(he)(he)150毫(hao)克劑(ji)量組(zu)(zu)(zu)，肝(gan)酶高(gao)(gao)于正(zheng)常值3倍的(de)(de)發生(sheng)率分別為(wei)(wei)2.0%和(he)(he)1.3%，而4毫(hao)克Lovenox/Clexane組(zu)(zu)(zu)為(wei)(wei)1.6%。這(zhe)種情況大多見(jian)于治(zhi)療的(de)(de)頭10天(tian)。
同樣，在(zai)一項主(zhu)要觀察(cha)在(zai)矯形大(da)手術(shu)中降低(di)DVT(深靜脈(mo)栓(shuan)塞(sai))和PE(肺(fei)栓(shuan)塞(sai))危險的凝(ning)血(xue)調節的研(yan)究(jiu)中，DabigatranEtexilate治(zhi)療組(zu)(zu)比Lovenox/Clexane治(zhi)療組(zu)(zu)病(bing)人的DVT、非致死性PE和各種原因死亡率一級(ji)(ji)組(zu)(zu)合評價(jia)終點相對危險降低(di)49%。在(zai)發展嚴重VTE(近(jin)側DVT、非致死性PE和VTE相關性死亡)這個(ge)二級(ji)(ji)組(zu)(zu)合評價(jia)終點，危險降低(di)甚至更顯(xian)著(68%)。重要的是，其大(da)出血(xue)發生(sheng)率Lovenox/Clexane相近(jin)，為0.6%對0.5%。
專家認為，要說出Dabigatran Etexilate和(he)Rivarosaban在術后或其(qi)他方面應用(yong)(yong)的(de)優劣(lie)還為時(shi)過早，但(dan)這兩個產品都有口服和(he)與小分子肝素可比性好的(de)優點。它(ta)們的(de)主(zhu)要差別是，直接凝血抑制劑作用(yong)(yong)在凝血級聯過程(cheng)，而Xa因(yin)子抑制劑作用(yong)(yong)在更上(shang)游。
另外尚在研究過(guo)程(cheng)中的(de)兩個(ge)Xa因子抑制劑候(hou)選藥(yao)還有Portola公司的(de)PRT054021與輝瑞和BMS公司合(he)作開發的(de)Apixaban。
PRT054021的(de)(de)(de)Ⅱ期臨(lin)(lin)床試(shi)驗數(shu)(shu)據顯示，對行全膝置換手(shou)術(shu)的(de)(de)(de)病(bing)人，預防VTE有效(xiao)并(bing)耐受(shou)性(xing)良(liang)好。它計劃于2008年(nian)上(shang)半年(nian)開始這個適應(ying)證的(de)(de)(de)Ⅲ期臨(lin)(lin)床試(shi)驗。此外(wai)，Apixaban的(de)(de)(de)Ⅱ期臨(lin)(lin)床試(shi)驗數(shu)(shu)據也表明，它的(de)(de)(de)療效(xiao)和安全性(xing)與小分子(zi)肝素或Fondaparinux相當。目(mu)前(qian)，它已(yi)在(zai)Ⅲ期臨(lin)(lin)床試(shi)驗中(zhong)，并(bing)計劃于2009下半年(nian)提出申(shen)請。
與此(ci)同時(shi)，諾華公司有計劃開發用于房顫病人的(de)一周給藥一次(ci)注射用Xa因子抑(yi)制(zhi)劑(ji)Ieraparimux。
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