長期(qi)以來，特發性肺(fei)纖維化(IPF)與其他間質性肺(fei)炎(yan)一樣，被認為是一種肺(fei)部炎(yan)性疾病(bing)。
隨(sui)著對IPF發病機制研究的(de)深(shen)入，治療策略已從抗(kang)炎為主，轉向對IPF的(de)病理(li)生理(li)各個具體(ti)環節進行(xing)干預，許多新的(de)治療藥(yao)物已進入臨床試驗階段。
抗纖維化治療
肺泡(pao)(pao)上皮細胞(bao)和成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細胞(bao)已成(cheng)為(wei)IPF治療研究(jiu)的靶細胞(bao)。保護肺泡(pao)(pao)上皮細胞(bao)并促進損傷肺泡(pao)(pao)上皮的正常修復，抑制肺成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細胞(bao)的增殖及其(qi)向(xiang)肌成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細胞(bao)的轉化，誘(you)導肺成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)細胞(bao)凋亡，均是抑制IPF發生、發展的關鍵，亦是治療的目(mu)標。
目(mu)前抗肺纖維化的藥物主(zhu)要有(you)以下(xia)幾類:
秋(qiu)水(shui)(shui)仙堿(jian)研究(jiu)證實，秋(qiu)水(shui)(shui)仙堿(jian)具有(you)潛在的抗纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)作(zuo)用，可(ke)用于IPF的治療。秋(qiu)水(shui)(shui)仙堿(jian)可(ke)抑制成(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細胞(bao)分泌膠原纖(xian)維(wei)(wei)(wei)，減少肺纖(xian)維(wei)(wei)(wei)化(hua)患者肺泡巨噬(shi)細胞(bao)釋(shi)放成(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細胞(bao)生長(chang)因子(zi)和纖(xian)維(wei)(wei)(wei)連(lian)接素。它還(huan)可(ke)抑制微管的功能、阻止成(cheng)纖(xian)維(wei)(wei)(wei)細胞(bao)前膠原向膠原轉化(hua)。
Douglas的(de)一項臨床(chuang)試(shi)驗結果顯示(shi)，秋水仙堿在(zai)改(gai)善IPF患者(zhe)肺功能和生存率方面并不(bu)比潑尼(ni)松(song)更有效，但其安全性(xing)和患者(zhe)的(de)耐受性(xing)較好。
甲苯(ben)吡啶(ding)酮(tong)體外研究(jiu)顯示，甲苯(ben)吡啶(ding)酮(tong)可(ke)以抑制轉(zhuan)化(hua)生長因子-β(TGF-β)表達(da)。TGF-β是(shi)肺(fei)纖維化(hua)過程(cheng)中較為關(guan)鍵的因子，可(ke)以刺激成(cheng)纖維細胞分泌膠原，增加細胞外基質(ECM)的沉(chen)積。在(zai)動物(wu)實(shi)驗中，研究(jiu)者(zhe)發現，甲苯(ben)吡啶(ding)酮(tong)可(ke)以減(jian)輕博萊霉素誘導的動物(wu)模型肺(fei)纖維化(hua)程(cheng)度(du)。甲苯(ben)吡啶(ding)酮(tong)是(shi)一(yi)種可(ke)以口服、副作用輕微(wei)、患者(zhe)耐受性較好的藥物(wu)，相應的臨床試(shi)驗已(yi)進入Ⅲ期階段，目前(qian)已(yi)取得(de)了一(yi)些令(ling)人鼓舞的結(jie)果。
血管(guan)緊(jin)(jin)張素(su)轉換酶抑制劑及他汀(ting)(ting)類藥物血管(guan)緊(jin)(jin)張素(su)轉換酶抑制劑(A鄄CEI)和(he)他汀(ting)(ting)類藥物，在(zai)體內(nei)和(he)體外肺纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化模型中均顯示(shi)了抗纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化作(zuo)用。體外研究顯示(shi)，血管(guan)緊(jin)(jin)張素(su)Ⅱ是一種(zhong)具有促(cu)成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)細(xi)胞有絲(si)分(fen)裂作(zuo)用的(de)血管(guan)活性肽(tai)，可以激(ji)活成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)細(xi)胞，A鄄CEI則(ze)可以阻斷Fas介導(dao)的(de)肺泡(pao)上皮細(xi)胞凋亡(wang)。他汀(ting)(ting)類藥物可通(tong)過(guo)誘導(dao)成(cheng)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)細(xi)胞凋亡(wang)而阻止纖(xian)(xian)維(wei)(wei)組織形成(cheng)。相關的(de)臨床試(shi)驗已開(kai)展，但尚未(wei)獲得有價值的(de)數據。
細胞(bao)因(yin)(yin)子制(zhi)劑(ji)細胞(bao)因(yin)(yin)子網絡紊亂(luan)是肺纖(xian)維(wei)化形成的關鍵(jian)因(yin)(yin)素。通(tong)過干預在IPF發病中關鍵(jian)的細胞(bao)因(yin)(yin)子治(zhi)療(liao)IPF，被認(ren)為是一種(zhong)很有希望的治(zhi)療(liao)方法。
拮抗(kang)(kang)TGF-β作用(yong)的(de)(de)制劑(ji)，主要包括TGF-β單克隆抗(kang)(kang)體(ti)(CAT-192、152、GC1008)、TGF-β受體(ti)激(ji)酶抑制劑(ji)(SD-208、SB-525354)和信號(hao)轉導通路阻斷劑(ji)3種(zhong)。目前TGF-β單克隆抗(kang)(kang)體(ti)已進(jin)入Ⅰ期臨床試驗，對其他藥物(wu)的(de)(de)研究(jiu)仍然處(chu)于(yu)動物(wu)實(shi)驗階段。
腫瘤壞死因子(zi)-α(TNF-α)拮抗劑(依那西普(pu))的(de)Ⅱ期臨床試驗已完成，結果顯示對于治療的(de)觀察(cha)終點(肺功(gong)能(neng)指標)并無顯著改善，但(dan)似乎可以延長(chang)疾病進入(ru)急性期的(de)時間。
血(xue)小板衍生(sheng)生(sheng)長因子(PDGF)受體抑制(zhi)劑(ji)(甲磺(huang)酸伊馬替尼)，是在腫(zhong)瘤細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和間質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(如(ru)肺成(cheng)纖維細(xi)(xi)胞(bao)(bao))增生(sheng)中起重要(yao)作用的蛋(dan)白(bai)酪氨(an)酸激酶抑制(zhi)劑(ji)。PDGF抑制(zhi)劑(ji)可以抑制(zhi)PDGF前體轉化(hua)為活性(xing)物質(zhi)，其(qi)Ⅱ期臨床試驗正在進(jin)行。
結締組織生長因子(CTGF)拮抗劑(FG-3019)可抑制膠原(yuan)和(he)纖維(wei)連接蛋白的產生，正(zheng)在(zai)進(jin)行(xing)Ⅱ期(qi)臨床(chuang)。
抗氧化治療
N-乙酰半胱(guang)氨酸(NAC)是谷(gu)(gu)胱(guang)甘(gan)肽的前體(ti)物質，谷(gu)(gu)胱(guang)甘(gan)肽在IPF患者的肺(fei)泡灌缺乏，NAC能(neng)增強抗氧化系統并能(neng)保(bao)護肺(fei)泡上皮細胞免受(shou)氧自由基損傷。
目(mu)前(qian)Demedts等已完成了一(yi)項多中心隨機雙盲臨床(chuang)試驗(IFIGENIATrial)，結果(guo)顯示，大劑(ji)量NAC聯合標(biao)準(zhun)劑(ji)量的(de)潑尼松加(jia)硫(liu)唑嘌(piao)呤(ling)治療(liao)IPF，患者的(de)肺功能改善效果(guo)顯著優于潑尼松加(jia)硫(liu)唑嘌(piao)呤(ling)組(zu)，但其(qi)生(sheng)存率(lv)改善不明顯。另一(yi)項評(ping)價(jia)單用NAC治療(liao)效果(guo)的(de)臨床(chuang)試驗(PANTHERTrial)正(zheng)在進行。
抗凝治療
在IPF患者的肺(fei)組織(zhi)中(zhong)，肺(fei)泡(pao)炎(yan)(yan)的周圍(wei)常常伴隨(sui)著(zhu)炎(yan)(yan)癥和微血管損傷。過量的組織(zhi)因(yin)子(zi)(TF)和促凝因(yin)子(zi)釋放入血，引起高凝狀態，啟動(dong)凝血過程，雖然嚴(yan)重肺(fei)栓塞少見，但(dan)是肺(fei)泡(pao)炎(yan)(yan)周圍(wei)可以形成許多微血栓，從而加重心肺(fei)功能紊亂。
另外，過量的(de)纖維(wei)蛋(dan)白(bai)沉積也會(hui)加重纖維(wei)化進程，抗(kang)凝治療可能(neng)對IPF有一(yi)定療效(xiao)。Kubo的(de)一(yi)項納入56例IPF患者的(de)非(fei)雙盲隨機試驗結果顯示，抗(kang)凝組患者的(de)3年生存率顯著(zhu)提高。
內皮(pi)素-1受(shou)體拮(jie)抗劑
內(nei)皮素-1(ET-1)在IPF發病中(zhong)的作(zuo)用已在以往(wang)研究(jiu)中(zhong)得到證(zheng)實。波(bo)生(sheng)坦是ET受體(ti)拮抗(kang)劑，在許多體(ti)內(nei)和體(ti)外實驗(yan)中(zhong)，波(bo)生(sheng)坦具(ju)有抗(kang)有絲分(fen)裂和抗(kang)增(zeng)殖的作(zuo)用，并可減輕博萊霉素誘導動物(wu)模型的肺(fei)纖維化程(cheng)度。
ET受體拮抗劑的(de)Ⅱ期(qi)臨床試驗已完成，初步結果(guo)顯示，其(qi)在6分鐘步行(xing)試驗中作用(yong)不明顯，但對(dui)生存期(qi)或治療(liao)失(shi)敗的(de)時間有顯著(zhu)改(gai)善(shan)的(de)趨(qu)勢。
免疫調節治療
Th2/Th1細胞因子的(de)失(shi)衡是(shi)IPF發病的(de)一(yi)個重要機制，逆轉這種Th2/Th1失(shi)衡狀(zhuang)態，增(zeng)加Th1細胞因子，拮抗Th2細胞因子，可能對IPF患者(zhe)具有治療(liao)作用。IFN-γ1b、IL-4和(he)IL-13已(yi)(yi)被(bei)作為新的(de)藥物靶點，其中IFN-γ1b目前(qian)已(yi)(yi)進入Ⅲ期臨床(chuang)試(shi)驗(yan)階段。
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