咪唑立賓（mizoribine，簡稱(cheng)MZR）是從(cong)(cong)霉菌Eupenicillum brefeldianum的(de)培養液(ye)中分離得到(dao)的(de)一種咪唑類核苷。作為一種嘌呤核苷合成抑制(zhi)(zhi)劑，MZR能特異性地抑制(zhi)(zhi)快速增(zeng)長的(de)淋巴細胞，如T細胞、B細胞的(de)分裂和增(zeng)殖，從(cong)(cong)而產生(sheng)免疫抑制(zhi)(zhi)作用。

作用機制

MZR對(dui)核(he)酸(suan)代謝(xie)中的(de)(de)嘌呤合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)具有抑(yi)(yi)制(zhi)作(zuo)用。MZR作(zuo)為一(yi)種前藥，進入細(xi)(xi)(xi)胞(bao)后，可(ke)在腺苷激(ji)酶的(de)(de)作(zuo)用下磷(lin)酸(suan)化(hua)，形成(cheng)(cheng)(cheng)活性物(wu)質MZR－5’－單(dan)磷(lin)酸(suan)化(hua)物(wu)（MZR－5’－P），可(ke)以(yi)競(jing)爭性地抑(yi)(yi)制(zhi)IMP脫氫酶和GMP合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)酶，使(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)內(nei)的(de)(de)GMP減(jian)少，核(he)酸(suan)的(de)(de)合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)減(jian)少，從(cong)而進一(yi)步(bu)抑(yi)(yi)制(zhi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)增殖(zhi)。由于增殖(zhi)旺(wang)盛的(de)(de)淋巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)GMP合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)主要依賴于從(cong)頭合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)途(tu)徑(jing)，而幾(ji)乎不經過補救合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)途(tu)徑(jing)，但中性粒(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)GMP合(he)(he)(he)成(cheng)(cheng)(cheng)卻(que)可(ke)同(tong)時(shi)經兩種途(tu)徑(jing)進行(xing)，所以(yi)MZR對(dui)淋巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)增殖(zhi)有特異性抑(yi)(yi)制(zhi)作(zuo)用。

藥動學

大鼠(shu)口服14C標(biao)記的MZR后，血藥(yao)濃(nong)度(du)1.5小(xiao)時達峰值。4小(xiao)時內(nei)，57％的藥(yao)物(wu)(wu)以原(yuan)形隨尿排泄(xie)。24小(xiao)時內(nei)，85％的藥(yao)物(wu)(wu)以原(yuan)形經(jing)尿排泄(xie)，9.7％的藥(yao)物(wu)(wu)由糞便排出，約1％通過膽汁排泄(xie)。

腎(shen)功良(liang)好的腎(shen)移植者予單劑量(liang)MZR100毫(hao)克(ke)口服(fu)，Tmax約為2小(xiao)時(shi)，Cmax為2.38微克(ke)/毫(hao)升(sheng)，t1/2為2.2小(xiao)時(shi)。

臨床應用

MZR臨床上用(yong)于(yu)抑制腎(shen)(shen)移植時(shi)的排斥反應，同時(shi)也可用(yong)于(yu)治(zhi)療狼瘡(chuang)性腎(shen)(shen)炎、類(lei)風濕(shi)性關節炎及腎(shen)(shen)病綜(zong)合征(zheng)等自身免疫性疾病。

腎移植：一項(xiang)試驗報(bao)道(dao)，27例腎移植患者(zhe)，其中(zhong)9例采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)硫唑嘌(piao)呤(ling)、潑尼松(song)龍(long)合用(yong)(yong)(yong)(yong)抗淋(lin)巴細胞免疫(yi)球蛋白(bai)（ALG），7例采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)環孢素、潑尼松(song)龍(long)合用(yong)(yong)(yong)(yong)抗ALG，11例采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)環孢素、MZR合用(yong)(yong)(yong)(yong)抗ALG。結果(guo)表明(ming)：3種(zhong)方案(an)中(zhong)12個月移植腎存活率(lv)依次為(wei)44.4％、57.1％和90.0％，說明(ming)本品與環孢素合用(yong)(yong)(yong)(yong)在抑制腎移植的排(pai)異方面(mian)具有(you)協同作用(yong)(yong)(yong)(yong)，且(qie)其療效優(you)于傳統的治療方案(an)。

狼瘡性(xing)腎炎：一項為期24周的(de)隨機(ji)、單盲、安(an)慰劑(ji)對照試驗結果表明，采用MZR治療(liao)狼瘡性(xing)腎炎的(de)總好(hao)轉(zhuan)率為26.1％，顯著高于安(an)慰劑(ji)組（4.3％）。MZR組的(de)血清(qing)肌(ji)酐水(shui)(shui)平(ping)和(he)(he)肌(ji)酐清(qing)除率顯著改善，其他臨床指標如尿蛋白(bai)、BUN、血清(qing)總蛋白(bai)水(shui)(shui)平(ping)均有改善的(de)趨勢(shi)。MZR和(he)(he)安(an)慰劑(ji)組的(de)不(bu)良反應發生(sheng)率分別為16.0％和(he)(he)16.7％，無統計學意義(yi)（P＞0.05）。

類(lei)風濕性(xing)關節炎：一項為(wei)期16周的(de)采(cai)用(yong)安(an)慰劑(ji)對照的(de)MZR治療類(lei)風濕性(xing)關節炎的(de)試驗(yan)結果表明(ming)，MZR組(zu)(zu)總好轉率為(wei)27.7％，顯著(zhu)高(gao)于安(an)慰劑(ji)組(zu)(zu)（12.4％）。安(an)全性(xing)研(yan)究表明(ming)，MZR和(he)安(an)慰劑(ji)組(zu)(zu)的(de)不良反(fan)應發生率分別為(wei)32.7％和(he)23.5％，MZR組(zu)(zu)的(de)不良反(fan)應主(zhu)要是出(chu)現胃(wei)腸道紊亂(luan)和(he)過敏(min)。

腎(shen)病綜合征(zheng)：一(yi)項為(wei)期24周的(de)隨機(ji)、雙盲、安慰(wei)劑對(dui)照試驗(yan)結果顯(xian)示，MZR治療腎(shen)病綜合征(zheng)的(de)總好轉率(lv)為(wei)33.8％，顯(xian)著高于(yu)安慰(wei)劑組（14.1％）。實驗(yan)室檢查(cha)表明，MZR組的(de)尿蛋白水平(ping)平(ping)均降低25.2％，優于(yu)安慰(wei)劑組（10.0％）。MZR組和(he)安慰(wei)劑組的(de)不良(liang)反應(ying)發(fa)生率(lv)分別為(wei)13.6％和(he)11.9％。

不良反應

動物毒(du)性實驗結果表明：MZR的(de)不(bu)良(liang)反(fan)應(ying)有①攝食減少，體重減輕，撤藥后不(bu)良(liang)反(fan)應(ying)可(ke)逐漸消失；②腹瀉、便血、紅細胞減少，停(ting)藥后有恢(hui)復傾向；③治療劑(ji)量(liang)下有致(zhi)畸和(he)致(zhi)突變性，故妊娠和(he)哺乳(ru)婦女禁(jin)用。

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