繼去年10月(yue)美(mei)(mei)國輝瑞(rui)公(gong)司宣布停(ting)售其胰(yi)島素干(gan)粉(fen)吸入劑Exubera半年之(zhi)后，4月(yue)9日(ri)，美(mei)(mei)國食品(pin)藥品(pin)管理(li)局（FDA）發出警(jing)告(gao)(gao)，Exubera可能導致肺癌(ai)風險，輝瑞(rui)也更新(xin)了該(gai)產品(pin)的標(biao)簽，增(zeng)加了關(guan)于(yu)在使用此(ci)藥的患(huan)者中(zhong)觀察(cha)到肺癌(ai)病例的警(jing)告(gao)(gao)語(yu)。對(dui)吸入型胰(yi)島素安全性的新(xin)一輪(lun)關(guan)注(zhu)之(zhi)潮再次掀起(qi)。
爭議早存
Exubera應用于肺(fei)部(bu)是否安全(quan)其(qi)(qi)(qi)實早已是關注的(de)(de)焦點。該(gai)產(chan)品上市(shi)前(qian)，即有(you)(you)臨床試(shi)驗數(shu)據顯示其(qi)(qi)(qi)有(you)(you)引起肺(fei)癌的(de)(de)危險(xian)性(xing)。正因其(qi)(qi)(qi)安全(quan)性(xing)數(shu)據不盡如人(ren)意，Exubera的(de)(de)上市(shi)申請遲至2006年(nian)由歐洲(zhou)藥物管理局（EMEA）通過后，才獲得FDA的(de)(de)批(pi)準。在(zai)批(pi)準該(gai)產(chan)品上市(shi)時，FDA的(de)(de)專家咨詢小組就號召對其(qi)(qi)(qi)進一步研究(jiu)，以考察(cha)其(qi)(qi)(qi)在(zai)有(you)(you)潛在(zai)肺(fei)臟疾(ji)病(bing)(bing)患者中的(de)(de)安全(quan)性(xing)，并對適用人(ren)群(qun)范圍(wei)作了(le)一些(xie)使(shi)(shi)用限制，如肺(fei)部(bu)疾(ji)病(bing)(bing)病(bing)(bing)情不穩(wen)定或(huo)無法控(kong)制的(de)(de)患者不能使(shi)(shi)用，吸(xi)煙或(huo)戒煙6個月(yue)內的(de)(de)患者不可使(shi)(shi)用，哮喘(chuan)、氣(qi)管炎、肺(fei)氣(qi)腫患者不推薦使(shi)(shi)用；在(zai)使(shi)(shi)用過程中需(xu)要進行(xing)肺(fei)功能檢查等。去年(nian)6月(yue)舉行(xing)的(de)(de)美國糖尿病(bing)(bing)協會年(nian)會上，Exubera的(de)(de)長(chang)期安全(quan)性(xing)仍然是受(shou)普遍關注的(de)(de)議題。
而(er)輝瑞(rui)公司也曾就Exubera的(de)長期(qi)安全性公布了一項歷時(shi)8年(nian)的(de)Ⅲ期(qi)臨床試驗結(jie)果(guo)，但由于患(huan)者(zhe)數量太少，對照組中(zhong)的(de)患(huan)者(zhe)沒能(neng)堅持兩年(nian)以(yi)上而(er)無(wu)法提供(gong)可以(yi)進行長期(qi)比(bi)較的(de)對照組數據，以(yi)及肺功(gong)能(neng)檢(jian)測目(mu)前(qian)并無(wu)標準化程序等原因，長期(qi)使用吸入型胰(yi)島素患(huan)者(zhe)的(de)肺功(gong)能(neng)受影(ying)響程度與注射胰(yi)島素患(huan)者(zhe)相比(bi)究竟有多(duo)大差(cha)異，還(huan)難有定論。
去年10月，輝瑞(rui)公司(si)做出(chu)停售Exubera的(de)決定時，雖然(ran)(ran)強調其主要原因是商業(ye)(ye)運作的(de)不佳，而并非安全(quan)性問題，然(ran)(ran)而，其肺(fei)部安全(quan)性一直被業(ye)(ye)界人士質疑。
最近(jin)，輝瑞(rui)公司宣稱，臨床試(shi)驗(yan)結(jie)果顯示(shi)(shi)，在(zai)(zai)使用Exubera治(zhi)療的4740個患(huan)(huan)者中(zhong)(zhong)，出現(xian)6例(li)新發原發性肺(fei)癌(ai)病例(li)，而對照(zhao)組4292人中(zhong)(zhong)只有1例(li)。同時，在(zai)(zai)對該藥(yao)的上市后再評價研究中(zhong)(zhong)，也(ye)出現(xian)了1例(li)新發肺(fei)癌(ai)。為(wei)此，輝瑞(rui)公司更(geng)新了產品(pin)標簽，增加了在(zai)(zai)服藥(yao)患(huan)(huan)者中(zhong)(zhong)觀(guan)察(cha)到(dao)肺(fei)癌(ai)病例(li)的警示(shi)(shi)。但由于所有肺(fei)癌(ai)患(huan)(huan)者均有吸(xi)煙史，而且目前(qian)被(bei)觀(guan)察(cha)到(dao)的病例(li)太少(shao)，還不能確定患(huan)(huan)肺(fei)癌(ai)是否與使用Exubera有明確的因果關系(xi)。
可能誘因
上海醫藥工業研究院的金方教(jiao)授從事吸(xi)入劑的研發已有(you)十余年(nian),她分析認為，干粉吸(xi)入型胰島素對(dui)肺的危害可能和以下三(san)個因素有(you)關。
首先(xian)是(shi)其長期(qi)(qi)應(ying)用(yong)造成(cheng)的(de)(de)損(sun)傷。全方(fang)教授指出(chu)，糖尿病患者需要長期(qi)(qi)給(gei)藥，肺(fei)部吸入并非是(shi)長期(qi)(qi)給(gei)藥的(de)(de)常規(gui)途徑。由于肺(fei)部既屬于機體(ti)的(de)(de)開放性(xing)器官(guan)，又是(shi)循環(huan)系(xi)統進(jin)行氣體(ti)交(jiao)換的(de)(de)重要場所，功能十分重要，但(dan)同時它又是(shi)比(bi)較(jiao)(jiao)敏(min)感的(de)(de)部位，容(rong)易遭(zao)受(shou)侵襲而受(shou)到(dao)損(sun)害，當(dang)空氣中的(de)(de)粉塵微(wei)粒、各種病原(yuan)體(ti)及(ji)各種化學物質的(de)(de)毒性(xing)和數量超過肺(fei)本身的(de)(de)免疫防御能力(li)或(huo)產生超敏(min)反應(ying)時，均(jun)可(ke)導致毒性(xing)反應(ying)。臨床研究也(ye)發(fa)現，藥物及(ji)輔(fu)料等對(dui)氣管、支氣管或(huo)肺(fei)泡(pao)的(de)(de)輕微(wei)影響，均(jun)可(ke)能在(zai)長期(qi)(qi)給(gei)藥過程中對(dui)肺(fei)功能造成(cheng)損(sun)傷。比(bi)較(jiao)(jiao)其他吸入劑，如治療(liao)哮(xiao)喘等疾病的(de)(de)產品(pin)多是(shi)在(zai)疾病發(fa)作(zuo)時才給(gei)予應(ying)用(yong)，時間較(jiao)(jiao)短，胰(yi)島素吸入劑卻要每天給(gei)藥3~4次(ci)，長期(qi)(qi)使用(yong)，反復刺(ci)激對(dui)肺(fei)部的(de)(de)安全性(xing)自然存在(zai)不(bu)利作(zuo)用(yong)。
其次，輔(fu)料的(de)(de)(de)影響(xiang)也(ye)不可(ke)(ke)(ke)忽視(shi)。由于(yu)(yu)肺(fei)部不同于(yu)(yu)消(xiao)化(hua)道，無法進入(ru)體(ti)(ti)(ti)循(xun)環(huan)的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)和輔(fu)料較難被清(qing)除(chu)出體(ti)(ti)(ti)外，長(chang)期積累(lei)勢必造成不良影響(xiang)。因此，金方教授一(yi)直強調這樣的(de)(de)(de)觀點，在肺(fei)部給藥(yao)中(zhong)，所用(yong)的(de)(de)(de)輔(fu)料種(zhong)類和用(yong)量要(yao)盡可(ke)(ke)(ke)能地少(shao)，如果必須要(yao)用(yong)，也(ye)應(ying)是(shi)人體(ti)(ti)(ti)可(ke)(ke)(ke)接受的(de)(de)(de)，并盡可(ke)(ke)(ke)能通過制劑(ji)手段(duan)減少(shao)輔(fu)料進入(ru)支氣管以(yi)(yi)下的(de)(de)(de)部位，以(yi)(yi)減少(shao)對肺(fei)部的(de)(de)(de)損害。Exubera是(shi)胰島素(su)與輔(fu)料形成的(de)(de)(de)共聚(ju)物(wu)微(wei)粉，進入(ru)肺(fei)部時所產生(sheng)的(de)(de)(de)不良影響(xiang)當然也(ye)就大于(yu)(yu)單純(chun)的(de)(de)(de)胰島素(su)。雖然Exubera在設計時注重釋(shi)藥(yao)的(de)(de)(de)安(an)全性，沒有(you)(you)使用(yong)滲(shen)透促進劑(ji)，但還是(shi)添(tian)加了(le)兩種(zhong)主要(yao)的(de)(de)(de)輔(fu)料——常(chang)規吸入(ru)劑(ji)中(zhong)不太(tai)常(chang)用(yong)的(de)(de)(de)甘露醇和檸檬酸。金方教授解(jie)釋(shi)，甘露醇常(chang)用(yong)于(yu)(yu)注射劑(ji)，可(ke)(ke)(ke)溶(rong)于(yu)(yu)水，不會(hui)造成滲(shen)透壓、pH值(zhi)的(de)(de)(de)明顯(xian)變化(hua)，一(yi)般比較穩定和安(an)全。檸檬酸則，它是(shi)泡(pao)騰(teng)片常(chang)用(yong)的(de)(de)(de)輔(fu)料，由于(yu)(yu)它是(shi)酸性物(wu)質，聚(ju)積于(yu)(yu)局部可(ke)(ke)(ke)能會(hui)改變微(wei)環(huan)境的(de)(de)(de)生(sheng)理狀態，長(chang)期應(ying)用(yong)有(you)(you)可(ke)(ke)(ke)能對肺(fei)部有(you)(you)所刺激。
另外，金方教授(shou)還提到，多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)本身(shen)也可(ke)能(neng)會增加肺(fei)部(bu)的(de)(de)(de)風(feng)險。胰島素(su)(su)是一(yi)種多肽(tai)，盡管Exubera為重組人胰島素(su)(su)，但在(zai)正常生理狀態下，胰島素(su)(su)是進入(ru)體循環或(huo)貯(zhu)存于肝臟的(de)(de)(de)，因而存在(zai)于肺(fei)部(bu)的(de)(de)(de)吸(xi)入(ru)胰島素(su)(su)對于肺(fei)組織而言則(ze)相當(dang)于“異(yi)體蛋白(bai)”，有(you)可(ke)能(neng)會引起肺(fei)部(bu)的(de)(de)(de)氣(qi)道高(gao)反應。這就提示我(wo)們在(zai)選擇(ze)吸(xi)入(ru)給藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)時，要(yao)權衡(heng)利弊。她認(ren)為，對于治療肺(fei)部(bu)本身(shen)疾病，的(de)(de)(de)提倡(chang)以肺(fei)部(bu)途徑(jing)給藥(yao)(yao)(yao)，而要(yao)通過(guo)肺(fei)部(bu)給藥(yao)(yao)(yao)發揮全身(shen)治療作用、并(bing)需(xu)長(chang)期使用的(de)(de)(de)，則(ze)對其(qi)安全性提出了更高(gao)的(de)(de)(de)要(yao)求，需(xu)要(yao)充分(fen)考慮其(qi)風(feng)險和(he)收益。
警示猶在
繼輝瑞之(zhi)(zhi)后，禮來(lai)公司和(he)諾和(he)諾德公司今(jin)年也(ye)中止吸入型(xing)胰(yi)島素(su)的研發計(ji)劃(hua)。這再次(ci)警示，新藥(yao)研發是一項難克之(zhi)(zhi)戰，前方隨時可能出現險(xian)情。
金(jin)方教授再次強調(diao)，在(zai)新藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)研發(fa)過程中(zhong)(zhong)，必須把新藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)安(an)全性作(zuo)為首要(yao)考慮因(yin)素，并(bing)給(gei)予高(gao)度重視，這(zhe)直接(jie)導致(zhi)在(zai)研發(fa)過程中(zhong)(zhong)考慮選擇(ze)什么藥(yao)(yao)(yao)物(wu)，選擇(ze)什么輔料，進行全盤規(gui)劃。而對于(yu)多肽藥(yao)(yao)(yao)物(wu)吸(xi)入用藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)研究(jiu)，她(ta)本人一直堅持認(ren)為，此領(ling)域仍(reng)是國際藥(yao)(yao)(yao)劑(ji)學(xue)的(de)(de)研究(jiu)熱點，依(yi)然很有前(qian)途的(de)(de)，只是“我們所做的(de)(de)工作(zuo)應該更多、更扎(zha)實。”
“不應過早蓋棺定論”也許是(shi)Exubera最恰如其分的墓志銘，因為目前(qian)發現的所(suo)有(you)使用Exubera的肺(fei)(fei)癌(ai)患者(zhe)均有(you)一個共同點——即具備吸煙史(shi)，其肺(fei)(fei)部的功能、胰島素吸入水(shui)平(ping)自(zi)然不能和未吸煙的適用人群相比，加之觀察到的病例數太(tai)少，兩者(zhe)的因果關系并未最終明確。
此外，另一家吸入型胰(yi)島(dao)素(su)(su)開(kai)發者MannKind公司還依然(ran)堅持著，其吸入型胰(yi)島(dao)素(su)(su)Technosphere已(yi)進(jin)入了糖尿病(bing)治療的三期臨床試(shi)驗階(jie)段。他(ta)們近日重申，將繼續致力于該(gai)產品的開(kai)發。
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