抑制血(xue)小(xiao)板(ban)凝集藥在治療血(xue)栓病中發揮著極(ji)為(wei)重(zhong)要的(de)(de)作(zuo)用，抗血(xue)小(xiao)板(ban)治療是(shi)抗心肌缺血(xue)治療的(de)(de)一個重(zhong)要內容(rong)。近年來關于(yu)抗血(xue)小(xiao)板(ban)新藥研究報道很多，現將(jiang)其按作(zuo)用機制分四(si)類綜(zong)述如下。
作(zuo)用于(yu)血小板膜受(shou)體的藥
5－HT2受(shou)體拮(jie)(jie)抗(kang)劑(ji)(ji)酮(tong)舍林為非競爭(zheng)性5－HT2受(shou)體拮(jie)(jie)抗(kang)劑(ji)(ji)，能(neng)抑制5－HT2與(yu)其它(ta)誘導(dao)劑(ji)(ji)引(yin)起的血小板活化作用(yong)。沙格雷酯是專一性5－HT2受(shou)體拮(jie)(jie)抗(kang)劑(ji)(ji)，用(yong)于治療(liao)慢性動脈梗塞癥、血栓閉塞性脈管炎。其它(ta)藥物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte、TY－12283等。
Ca2＋拮抗(kang)劑(ji)：有人(ren)在研究(jiu)二氫吡啶類Ca2＋拮抗(kang)劑(ji)構效關系時發現，將4位芳基改為低級(ji)烷基時，該類藥(yao)抗(kang)血小板聚集(ji)作用(yong)顯(xian)著增(zeng)強。
ADP受(shou)體拮抗(kang)劑：血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)上的ADP受(shou)體也稱P2T受(shou)體，新型(xing)抗(kang)血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)藥FPL66096及(ji)FP67085能通過阻斷血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)膜上ADP在(zai)P2T受(shou)體上的聚(ju)集(ji)而(er)發揮作用(yong)。噻氯吡啶能抑(yi)制(zhi)多(duo)種實驗性(xing)(xing)血(xue)栓形成，但(dan)缺點是會(hui)導致(zhi)中性(xing)(xing)粒細(xi)胞減少。它的類似(si)物氯吡格(ge)雷活性(xing)(xing)比其強5～10倍，能抑(yi)制(zhi)ADP與血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)膜ADP受(shou)體的結合，從而(er)通過改變GPⅢa血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)糖(tang)蛋白GPⅡb和GPⅢb而(er)阻止血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)聚(ju)集(ji)。臨床將(jiang)其用(yong)于(yu)(yu)治療缺血(xue)性(xing)(xing)腦卒中、心肌(ji)梗(geng)死及(ji)外周血(xue)管病。研究顯(xian)示該藥療效強于(yu)(yu)阿司匹林。
PAF受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)拮抗(kang)劑：PAF為目前報道中(zhong)作用(yong)最強的低分子量血小(xiao)板激活(huo)劑之(zhi)一，在人及(ji)兔的血小(xiao)板上(shang)已發現(xian)親(qin)和(he)力很強的結合(he)位點(dian)，受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)激活(huo)可導致動脈(mo)栓(shuan)塞(sai)、急性炎癥。其(qi)受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)拮抗(kang)劑主(zhu)要有Bepafant、Apafant、E5880、TCV309、PCA4248、YM624等，但(dan)大多處于臨床評價階(jie)段(duan)。有趣(qu)的是，化(hua)合(he)物PCA4233有血小(xiao)板激活(huo)因子（PAF）受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)拮抗(kang)作用(yong)，雖然活(huo)性不是特別強，但(dan)為尋找PAF受(shou)(shou)(shou)體(ti)(ti)拮抗(kang)劑提供了(le)一條新途徑(jing)。
凝血(xue)(xue)酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑：合成(cheng)的(de)凝血(xue)(xue)酶(mei)抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑包(bao)括阿(a)加(jia)曲斑(ban)、R046－6240等(deng)，該類藥分子結構中大多(duo)含有甘(gan)氨(an)酸(suan)、精氨(an)酸(suan)的(de)結構片斷和(he)磺酰基。阿(a)加(jia)曲斑(ban)每(mei)小時靜注15毫克能產(chan)生穩(wen)定的(de)抗(kang)血(xue)(xue)栓作用(yong)，比使用(yong)肝素維(wei)持治療更有效，并(bing)可防(fang)止外周動脈(mo)栓塞造成(cheng)的(de)損傷進一步發展。此外，降纖(xian)酶(mei)是一種單成(cheng)分類凝血(xue)(xue)酶(mei)，除降低纖(xian)溶酶(mei)原激(ji)活物抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)，促進纖(xian)溶酶(mei)生成(cheng)而溶解血(xue)(xue)栓外，還能分解纖(xian)維(wei)蛋白原，抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)紅細(xi)胞(bao)聚集，增(zeng)強(qiang)紅細(xi)胞(bao)的(de)血(xue)(xue)管通透性及變(bian)形(xing)能力，降低血(xue)(xue)小板黏附(fu)力和(he)血(xue)(xue)小板聚集度，抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)血(xue)(xue)栓形(xing)成(cheng)，是治療腦梗(geng)死又一進展。
纖維(wei)蛋白(bai)原(yuan)受體(ti)拮抗(kang)劑：纖維(wei)蛋白(bai)受體(ti)是(shi)由GPⅢa組成，在細胞外Ca2＋參與下與纖維(wei)蛋白(bai)原(yuan)結(jie)合，將血小板交聯(lian)聚(ju)集。尋找選擇(ze)性(xing)的(de)血小板纖維(wei)蛋白(bai)原(yuan)受體(ti)拮抗(kang)劑是(shi)當前研究的(de)熱點。
RGD多(duo)肽及(ji)血(xue)小板(ban)膜(mo)糖蛋白受體(ti)阻滯劑：很多(duo)天(tian)(tian)然藥(yao)物中(zhong)富(fu)含精氨(an)酸(suan)-甘氨(an)酸(suan)－天(tian)(tian)冬氨(an)（RGD）的(de)(de)(de)多(duo)肽，可以預防黏(nian)附蛋白與(yu)GPⅢa的(de)(de)(de)結(jie)合(he)。另外，用(yong)(yong)含脒基(ji)(ji)及(ji)苯脒基(ji)(ji)的(de)(de)(de)基(ji)(ji)團取(qu)代精氨(an)酸(suan)或其它D－氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)可增強(qiang)其對酶的(de)(de)(de)降解能力，并延長其半衰(shuai)期。科研人員利用(yong)(yong)此機制開發出口服有效的(de)(de)(de)血(xue)小板(ban)膜(mo)糖蛋白受體(ti)阻滯劑，包括替羅(luo)非(fei)(fei)(fei)斑，Eptifibatide等。替羅(luo)非(fei)(fei)(fei)斑與(yu)肝素及(ji)阿司(si)匹林聯用(yong)(yong)治療不穩定型(xing)(xing)(xing)心(xin)絞(jiao)痛(tong)或非(fei)(fei)(fei)Q波心(xin)肌梗死。該藥(yao)是一個非(fei)(fei)(fei)多(duo)肽類的(de)(de)(de)血(xue)小板(ban)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(ti)拮抗(kang)劑，它通過抑制血(xue)小板(ban)聚集(ji)的(de)(de)(de)最后共同途徑抑制血(xue)小板(ban)聚集(ji)和血(xue)栓形成，在不穩定型(xing)(xing)(xing)心(xin)絞(jiao)痛(tong)、非(fei)(fei)(fei)Q波性(xing)(xing)心(xin)肌梗死等的(de)(de)(de)治療中(zhong)發揮重要作用(yong)(yong)。當(dang)本藥(yao)與(yu)噻氯匹啶合(he)用(yong)(yong)時，可使(shi)替羅(luo)非(fei)(fei)(fei)斑的(de)(de)(de)抗(kang)血(xue)小板(ban)聚集(ji)作用(yong)(yong)進一步加強(qiang)，而替羅(luo)非(fei)(fei)(fei)斑與(yu)阿司(si)匹林合(he)用(yong)(yong)時，其抗(kang)血(xue)小板(ban)聚集(ji)作用(yong)(yong)無變化(hua)。Eptifibatide用(yong)(yong)于急性(xing)(xing)冠(guan)脈(mo)綜合(he)征，如不穩定型(xing)(xing)(xing)心(xin)絞(jiao)痛(tong)及(ji)血(xue)管成型(xing)(xing)(xing)術(shu)和動脈(mo)粥樣病變切除術(shu)的(de)(de)(de)患者，在目前批準的(de)(de)(de)同類藥(yao)中(zhong)，該藥(yao)適應癥最廣。
單克隆抗體(ti)（CD3）：第一個用基因重組工程(cheng)合成并(bing)上市的是阿昔單抗7E3Fab（Abciximab），它能截取(qu)纖維(wei)蛋(dan)白(bai)(bai)原受體(ti)結(jie)合部位的蛋(dan)白(bai)(bai)質，不(bu)能使血(xue)小板(ban)(ban)發生聚集(ji)(ji)，但它能使血(xue)小板(ban)(ban)在(zai)某些因素（如凝(ning)血(xue)酶、二磷酸腺苷和膠原蛋(dan)白(bai)(bai)）存在(zai)下敏感(gan)并(bing)有(you)聚集(ji)(ji)活性。從用該藥治療的動物實驗(yan)中(zhong)得到(dao)的血(xue)小板(ban)(ban)對刺(ci)激血(xue)小板(ban)(ban)聚集(ji)(ji)的物質具有(you)高(gao)度敏感(gan)性。
抑(yi)制血小板花生四烯酸(suan)代謝藥
TXA2是誘發血(xue)(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)形成(cheng)、腦缺血(xue)(xue)(xue)及(ji)休克等(deng)疾病(bing)的(de)一種強效(xiao)血(xue)(xue)(xue)小板(ban)(ban)聚(ju)(ju)集促進劑(ji)及(ji)血(xue)(xue)(xue)管收縮劑(ji)，花(hua)(hua)(hua)生四(si)(si)(si)烯(xi)酸(suan)是其生物合成(cheng)的(de)前體(ti)。抑(yi)制花(hua)(hua)(hua)生四(si)(si)(si)烯(xi)酸(suan)代(dai)謝的(de)藥能對花(hua)(hua)(hua)生四(si)(si)(si)烯(xi)酸(suan)代(dai)謝生成(cheng)TXA2的(de)中(zhong)間(jian)(jian)環(huan)節發生阻斷作(zuo)用(yong)，而減少TXA2的(de)生成(cheng)。按藥物作(zuo)用(yong)環(huan)節不同可將其分成(cheng)4類：磷酯酶抑(yi)制劑(ji)，如喹啉酮等(deng)；TXA2/PGH2（環(huan)內過氧化物）受體(ti)拮抗劑(ji)，如塞曲司(si)特、達曲斑、Linofroban、Ramatroban等(deng)；TXA2合成(cheng)酶抑(yi)制劑(ji)，如奧扎格雷(lei)、呋(fu)格雷(lei)酸(suan)等(deng)；環(huan)氧化酶抑(yi)制劑(ji)，如阿司(si)匹(pi)林，能不可逆性(xing)抑(yi)制血(xue)(xue)(xue)小板(ban)(ban)聚(ju)(ju)集，防(fang)(fang)止血(xue)(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)形成(cheng)，延長出(chu)血(xue)(xue)(xue)時間(jian)(jian)，作(zuo)用(yong)持續4～7天，可預防(fang)(fang)心(xin)肌梗死及(ji)術后血(xue)(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)形成(cheng)。
一氧化氮供體
它可提(ti)高鳥苷酸環(huan)(huan)化酶的活性(xing)，使環(huan)(huan)鳥嘌呤核苷酸水(shui)平升高，從(cong)而產生擴張血(xue)管(guan)和抗血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)聚集作用(yong)。NCX－4601具有抗炎和抗血(xue)栓作用(yong)，并通過釋放(fang)(fang)NO減少(shao)胃腸(chang)道副作用(yong)。另外還有FK－409，它具有抗心絞痛、擴張冠狀動脈及抑制血(xue)小(xiao)(xiao)板(ban)聚集作用(yong)，作用(yong)機制與在體內(nei)釋放(fang)(fang)NO有關(guan)，已用(yong)于急性(xing)心肌(ji)缺血(xue)及動脈成形(xing)術(shu)后(hou)狹窄(zhai)的實驗治療，目前正在進行Ⅱ期臨床研究(jiu)。
增加血小板內cAMP含量藥
腺苷酸(suan)環化酶激活劑(ji)和選擇(ze)性血(xue)(xue)(xue)小板磷酸(suan)二酯酶抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)均可(ke)增加血(xue)(xue)(xue)小板內cAMP含量，抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)血(xue)(xue)(xue)小板聚集。前(qian)者主要包(bao)括PGI2、PGE類似物(wu)，其療效已(yi)(yi)得(de)到充分肯定，但(dan)缺點是化學穩定性差(cha)、多數(shu)只能靜脈給藥、半衰期短、易引起低血(xue)(xue)(xue)壓副作用(yong)等(deng)。對其結(jie)構改造來克服上(shang)述缺點已(yi)(yi)成為研(yan)究的重點。后者包(bao)括最常用(yong)的雙嘧達(da)莫(mo)，并(bing)研(yan)究較多的有(you)喹啉(lin)酮、茶堿(jian)、噠嗪酮及(ji)環胍衍生(sheng)(sheng)物(wu)。由于(yu)心(xin)(xin)肌(ji)、血(xue)(xue)(xue)管平(ping)滑肌(ji)細胞內也存在PDE，所以PDE抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)不僅具有(you)較強的血(xue)(xue)(xue)小板聚集抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)活性，還(huan)有(you)強心(xin)(xin)、降壓等(deng)生(sheng)(sheng)理作用(yong)，如維力司農(nong)、匹莫(mo)苯和處于(yu)Ⅲ期臨床(chuang)研(yan)究的強心(xin)(xin)劑(ji)Toborinone等(deng)。
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