采用反義技術(shu)阻斷磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的(de)作用,可使低糖(tang)刺(ci)激(ji)(ji)產生和高(gao)(gao)糖(tang)同樣的(de) AGE 形(xing)成(cheng),HBP 和 PKC 激(ji)(ji)活(huo)。說明高(gao)(gao)糖(tang)導致了(le) GAPDH 的(de)抑制(zhi)。GAPDH 抑制(zhi)的(de)產生是 ROS 通(tong)過激(ji)(ji)活(huo)聚 ADP-核糖(tang)基(ji)聚合酶(PARP)而(er)發揮了(le)抑制(zhi) GAPDH 的(de)作用,從而(er)使多(duo)元醇通(tong)路活(huo)性增(zeng)高(gao)(gao),AGE 形(xing)成(cheng)增(zeng)加,PKC 被(bei)激(ji)(ji)活(huo)并使 NF-κB 活(huo)性增(zeng)高(gao)(gao),HBP 活(huo)躍(圖(tu)5,見6月8日第20版)。
二(er)、氧化應激是胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾(ji)病的(de)“共同土壤”
當機體(ti)氧(yang)自(zi)由基(ji)產生過多而抗氧(yang)化能(neng)力(li)不斷降低時,機體(ti)氧(yang)自(zi)由基(ji)產生和抗氧(yang)化防(fang)御失去平衡,導致過多的(de)氧(yang)自(zi)由基(ji)對機體(ti)產生損害。
.png)
氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)是體內(nei)(nei)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)體系和(he)(he)抗氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)體系失衡導致的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)直接損傷,包括產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)損傷的(de)(de)(de)(de)(de)DNA堿基(ji)、蛋白質(zhi)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)產(chan)(chan)(chan)(chan)物、脂(zhi)質(zhi)過氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)產(chan)(chan)(chan)(chan)物等。在氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)過程(cheng)中產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)反應(ying)(ying)性(xing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(ROS)還是重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)內(nei)(nei)信號分子(zi)(zi),參與(yu)對(dui)多(duo)種生(sheng)(sheng)(sheng)命現象(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)調節。研究表明,同(tong)型半胱氨酸上的(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)由(you)巰(qiu)基(ji)很容易(yi)自(zi)身(shen)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)形(xing)成(cheng)二硫鍵,同(tong)時產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)包括超氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)物陰離(li)子(zi)(zi)(O2-)、過氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)氫(H2O2)及(ji)羥自(zi)由(you)基(ji)(OH-)等活(huo)性(xing)氧(yang)(yang)(yang)(yang),進而引(yin)(yin)起細(xi)胞(bao)(bao)(bao)膜及(ji)血漿脂(zhi)質(zhi)過氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)。O2-與(yu) NO 結合生(sheng)(sheng)(sheng)成(cheng)具有(you)強烈(lie)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)毒性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)過氧(yang)(yang)(yang)(yang)亞硝酸鹽(ONOO-)。同(tong)型半胱氨酸也能(neng)(neng)與(yu) NO 反應(ying)(ying)形(xing)成(cheng)S 亞硝基(ji)同(tong)型半胱氨酸,降低了 NO 的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)物利用度(du)(du);ROS 還可以氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)NOS 的(de)(de)(de)(de)(de)巰(qiu)基(ji)而降低 NO 的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)能(neng)(neng)力,同(tong)時 NO 還能(neng)(neng)抑(yi)制谷胱甘(gan)肽過氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)酶(mei)的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing),抑(yi)制活(huo)性(xing)氧(yang)(yang)(yang)(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)清除(chu)。當機(ji)體氧(yang)(yang)(yang)(yang)自(zi)由(you)基(ji)產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)過多(duo)而抗氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)能(neng)(neng)力不斷(duan)降低時,氧(yang)(yang)(yang)(yang)自(zi)由(you)基(ji)產(chan)(chan)(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)和(he)(he)抗氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)防御失去平衡,便導致過多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)氧(yang)(yang)(yang)(yang)自(zi)由(you)基(ji)對(dui)機(ji)體的(de)(de)(de)(de)(de)損害。過度(du)(du)熱量攝入/運(yun)動減少(shao)引(yin)(yin)起細(xi)胞(bao)(bao)(bao)內(nei)(nei)葡萄糖(tang)和(he)(he)游(you)離(li)脂(zhi)肪酸增高,引(yin)(yin)發(fa)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)。β細(xi)胞(bao)(bao)(bao)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)而致自(zi)身(shen)功(gong)能(neng)(neng)降低,發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)糖(tang)尿(niao)病(bing)。肌(ji)肉、脂(zhi)肪氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)胰(yi)島素抵(di)抗。內(nei)(nei)皮細(xi)胞(bao)(bao)(bao)氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)而功(gong)能(neng)(neng)失常(chang),發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)心(xin)血管疾(ji)病(bing)。氧(yang)(yang)(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)應(ying)(ying)激(ji)(ji)促(cu)進胰(yi)島素抵(di)抗、糖(tang)尿(niao)病(bing)和(he)(he)心(xin)腦血管疾(ji)病(bing)三者間的(de)(de)(de)(de)(de)互動,加(jia)重(zhong)組織損害。
所有預防糖尿病(bing)和(he)心血管疾病(bing)的藥物的共(gong)同特征是(shi)抗(kang)氧化,減少氧化應激將是(shi)今后防治糖尿病(bing)和(he)心血管疾病(bing)的重點及方向。
三、絡(luo)病(bing)(bing)理論與糖尿病(bing)(bing)微(wei)血(xue)管病(bing)(bing)變
中(zhong)(zhong)醫絡(luo)病(bing)、氣(qi)絡(luo)學(xue)說(shuo)是中(zhong)(zhong)醫學(xue)術(shu)體系的獨(du)特組成(cheng)部分。脈(mo)(mo)(mo)絡(luo)作為(wei)經絡(luo)中(zhong)(zhong)支橫別出的分支,主(zhu)要是指中(zhong)(zhong)小動(dong)脈(mo)(mo)(mo)和微循環(huan)。它主(zhu)要包括(kuo)(kuo)細動(dong)脈(mo)(mo)(mo)、毛(mao)細血管(guan)至細靜(jing)脈(mo)(mo)(mo),也包括(kuo)(kuo)毛(mao)細血管(guan)輸(shu)入與(yu)輸(shu)出之間的血管(guan)絆穩態機(ji)制,即保持(chi)內環(huan)境(jing)穩定并與(yu)外環(huan)境(jing)相適應。
劉志民認為(wei),依據(ju)絡(luo)(luo)病學說,血絡(luo)(luo)是以血管為(wei)基礎(chu),氣絡(luo)(luo)是以神經、內(nei)分(fen)泌(mi)、免疫網(wang)絡(luo)(luo)為(wei)基礎(chu)。絡(luo)(luo)病理(li)論的穩(wen)態機制是指(zhi)保(bao)持機體內(nei)環境(jing)穩(wen)定并與外環境(jing)相適應,這與神經、內(nei)分(fen)泌(mi)、免疫網(wang)絡(luo)(luo)功能完全一致。就糖(tang)尿(niao)病而言(yan),血絡(luo)(luo)與糖(tang)尿(niao)病微血管并發(fa)癥,氣絡(luo)(luo)與神經、內(nei)分(fen)泌(mi)、免疫系統功能密切相關(guan),兩者的病理(li)學改變和(he)發(fa)病機制相關(guan)或一致。
1.通絡方(fang)劑(ji)對大鼠體內氧化應激的影響
劉志民等(deng)采用基(ji)因芯(xin)片、蛋白(bai)芯(xin)片技術,探討通心絡(超微粉劑)干預對1、2型糖尿病慢(man)性(xing)微血管(guan)并發癥動物模(mo)型的基(ji)因和蛋白(bai)表達的影響及作(zuo)用靶點。再通過免疫組(zu)化(hua)(hua)、實時 PCR 進行相關基(ji)因、蛋白(bai)驗證,并將通心絡與經典抗(kang)氧化(hua)(hua)劑褪黑素和α硫辛酸等(deng)的抗(kang)氧化(hua)(hua)作(zuo)用進行對照分析。
目前已經找(zhao)到多個作用靶(ba)點(dian),并(bing)發現褪(tun)黑素(su)(su)(Mel)可以使(shi)胰(yi)島素(su)(su)、游離脂(zhi)肪酸、丙二醛(MDA)水(shui)(shui)平(ping)降(jiang)低,使(shi)對胰(yi)島素(su)(su)敏感性增加、對胰(yi)島素(su)(su)抵(di)抗程(cheng)度降(jiang)低,使(shi)超氧化(hua)物歧(qi)化(hua)酶(SOD)水(shui)(shui)平(ping)升高。以此明確(que),褪(tun)黑素(su)(su)對抗氧化(hua)應激,保(bao)護機(ji)體(ti)以免發生糖尿病慢性并(bing)發癥的作用確(que)切(qie)。
各組(zu)(zu)實(shi)驗大鼠(shu)外(wai)周血(xue)(xue)血(xue)(xue)清抗氧(yang)(yang)(yang)化指標活性(xing)檢(jian)測顯(xian)示(shi)(表(biao)1),脂質過氧(yang)(yang)(yang)化物(wu) MDA 是眾多氧(yang)(yang)(yang)自由基產物(wu)的代表(biao),其在糖尿(niao)病組(zu)(zu)(陽性(xing)對照組(zu)(zu))明顯(xian)升(sheng)高[(9.99±1.70)U/ml],經通(tong)心絡和褪黑(hei)素干(gan)預(yu)可明顯(xian)降低[分別為(4.58±0.74)U/ml和(3.62±1.62)U/ml]。血(xue)(xue)清總抗氧(yang)(yang)(yang)化能力(T-AOC)、SOD、GSH、過氧(yang)(yang)(yang)化氫酶(CAT)在糖尿(niao)病組(zu)(zu)均降低,而通(tong)心絡組(zu)(zu)與褪黑(hei)素組(zu)(zu)均顯(xian)著升(sheng)高(均P
2.通(tong)絡方(fang)劑對糖尿病腎(shen)病大鼠腎(shen)臟抗(kang)氧化作用的影響
通心(xin)絡(luo)對糖(tang)尿病(bing)(bing)腎(shen)(shen)病(bing)(bing)NADPH氧(yang)化(hua)酶(mei)(mei)的(de)(de)(de)影響研(yan)究顯(xian)示(shi)(shi),糖(tang)尿病(bing)(bing)患者腎(shen)(shen)臟NADPH氧(yang)化(hua)酶(mei)(mei)活(huo)性(xing)顯(xian)著升高,使用(yong)(yong)通絡(luo)方(fang)劑(ji)可明顯(xian)降(jiang)低NADPH氧(yang)化(hua)酶(mei)(mei)活(huo)性(xing),其(qi)(qi)作用(yong)(yong)稍(shao)弱于胰(yi)島(dao)素的(de)(de)(de)降(jiang)低程度。說明,胰(yi)島(dao)素有抗炎作用(yong)(yong),但首先是(shi)抗氧(yang)化(hua)作用(yong)(yong)。通絡(luo)方(fang)劑(ji)的(de)(de)(de)抗氧(yang)化(hua)、抗炎作用(yong)(yong)雖不(bu)如胰(yi)島(dao)素強,但也有不(bu)錯(cuo)的(de)(de)(de)表(biao)(biao)現。對NADPH氧(yang)化(hua)酶(mei)(mei)的(de)(de)(de)兩個(ge)亞基p67phox和p47phox的(de)(de)(de)mRNA表(biao)(biao)達(da)水(shui)平的(de)(de)(de)研(yan)究顯(xian)示(shi)(shi),在(zai)糖(tang)尿病(bing)(bing)時該氧(yang)化(hua)酶(mei)(mei)表(biao)(biao)達(da)升高,而通心(xin)絡(luo)干預(yu)后其(qi)(qi)表(biao)(biao)達(da)水(shui)平下降(jiang)。通絡(luo)方(fang)劑(ji)對糖(tang)尿病(bing)(bing)腎(shen)(shen)病(bing)(bing)時腎(shen)(shen)臟氧(yang)化(hua)指標的(de)(de)(de)影響研(yan)究顯(xian)示(shi)(shi)了與(yu)在(zai)外周血中同樣的(de)(de)(de)結果(表(biao)(biao)2)。
糖尿病(bing)及(ji)(ji)糖尿病(bing)腎病(bing)時氧(yang)自由基產生過多(duo),抗(kang)氧(yang)化能力(li)下(xia)降(jiang),氧(yang)化應激是(shi)糖尿病(bing)及(ji)(ji)慢性并發癥(zheng)的(de)發病(bing)機制。通絡方劑可(ke)降(jiang)低自由基產生,增強抗(kang)氧(yang)化能力(li),故可(ke)防治糖尿病(bing)慢性并發癥(zheng)。
3.通絡方(fang)劑對糖尿(niao)病大鼠心、腎(shen)、腹主動脈血管緊張(zhang)素的影響
糖尿病大鼠腎臟和腹主(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)組織中(zhong)血管緊張素Ⅰ、Ⅱ(ATⅠ、ATⅡ)均顯著(zhu)升高,而在(zai)心臟中(zhong)升高強度不如腎臟和腹主(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)。通絡方(fang)劑可顯著(zhu)降低ATⅠ、ATⅡ的水平(P
血管緊張素系(xi)統(RAS)在(zai)腎臟微(wei)循環調節中起重(zhong)要作用。ATⅡ影(ying)響入球(qiu)小(xiao)動脈舒縮(suo)狀態(tai),調節腎毛(mao)細(xi)血管內壓(ya),影(ying)響腎小(xiao)球(qiu)濾過率(lv)(GFR)。ATⅡ可使腎小(xiao)球(qiu)系(xi)膜細(xi)胞(bao)收(shou)縮(suo),改變(bian)濾過面積,并刺激系(xi)膜細(xi)胞(bao)增(zeng)生。
通(tong)絡方劑使ATⅠ、ATⅡ降(jiang)低,腎(shen)小球內壓下(xia)降(jiang),降(jiang)低 kf 值;減輕腎(shen)小球系(xi)膜細胞增(zeng)生和肥大,延緩(huan)糖尿病腎(shen)病的發生和發展。
4.采(cai)用基因芯(xin)片(pian)技術探(tan)討通絡方劑對糖尿病(bing)微(wei)血管病(bing)變靶(ba)基因的影響
目前已篩選出明顯差(cha)異(yi)表達(da)的(de)基因22條,其中(zhong)上(shang)調基因有:H2ac、MUCDHL、LOC83693、DATF1;下調基因有:VPS28、ERAF、SLC4A1、CENTA2,EKLF、AK1、COX5A、MAP2K3、NAPA、SLC14A1、PIM-1、RAD23A、E2-230K、CSDA、STOML2、ZNRD1、FBX07、P2RX4。目前,研(yan)究者正在對這些(xie)基因通過實時PCR進行驗(yan)證,以探討通絡方劑對糖尿病(bing)和糖尿病(bing)腎病(bing)相(xiang)關靶基因的(de)影響。
劉志(zhi)民教授最后(hou)總結(jie)稱,糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)微血(xue)管并(bing)發(fa)癥(zheng),如腎臟、視網(wang)膜、神經(jing)等應(ying)有(you)(you)(you)共同(tong)的(de)微血(xue)管病(bing)(bing)(bing)理學(xue)改(gai)變(bian)及相應(ying)組(zu)織學(xue)改(gai)變(bian),其共性改(gai)變(bian)可能為絡(luo)(luo)(luo)病(bing)(bing)(bing)的(de)病(bing)(bing)(bing)理組(zu)織學(xue)改(gai)變(bian)。近年來,糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)慢(man)性并(bing)發(fa)癥(zheng)的(de)共同(tong)土(tu)壤學(xue)說、同(tong)一發(fa)病(bing)(bing)(bing)學(xue)說均與氧(yang)化應(ying)激(ji)有(you)(you)(you)關。氧(yang)化應(ying)激(ji)可能為絡(luo)(luo)(luo)病(bing)(bing)(bing)的(de)發(fa)病(bing)(bing)(bing)機(ji)制。通(tong)絡(luo)(luo)(luo)方(fang)劑對糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)慢(man)性并(bing)發(fa)癥(zheng)的(de)防(fang)治(zhi)作用進一步證明,糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)慢(man)性并(bing)發(fa)癥(zheng)屬于絡(luo)(luo)(luo)病(bing)(bing)(bing)范疇。通(tong)心(xin)絡(luo)(luo)(luo)對糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)慢(man)性并(bing)發(fa)癥(zheng)的(de)防(fang)治(zhi)作用與其抗(kang)氧(yang)化作用有(you)(you)(you)關,也與調節(jie)神經(jing)內(nei)分泌免疫網(wang)絡(luo)(luo)(luo)有(you)(you)(you)關,這為糖(tang)尿病(bing)(bing)(bing)并(bing)發(fa)癥(zheng)防(fang)治(zhi)研(yan)究(jiu)開(kai)辟了一個新的(de)領域(yu)。
本文(wen)地(di)址://n85e38t.cn/zhongyizatan/72357.html.
聲明： 我(wo)們致力于保護作(zuo)者版權，注重分享，被刊用(yong)文章(zhang)因(yin)無法核實(shi)真實(shi)出(chu)處(chu)，未能及時與作(zuo)者取得聯系(xi)，或(huo)有版權異議的(de)(de)，請(qing)(qing)聯系(xi)管理員(yuan)，我(wo)們會(hui)立(li)(li)即處(chu)理，本站部分文字與圖片(pian)資源來(lai)自于網絡，轉載是出(chu)于傳(chuan)遞更(geng)多信息之目的(de)(de),若有來(lai)源標(biao)注錯(cuo)誤或(huo)侵(qin)犯(fan)了(le)您(nin)的(de)(de)合法權益，請(qing)(qing)立(li)(li)即通知我(wo)們(管理員(yuan)郵箱：)，情況屬實(shi)，我(wo)們會(hui)第(di)一(yi)時間予以刪除，并(bing)同時向您(nin)表示歉意,謝(xie)謝(xie)!
