2016年09月26日訊 美國生物技術巨頭安進（Amgen）生物仿制藥管線近日在美國監管方面迎來重大喜訊。美國食品和藥物管理局（FDA）已批準生物仿制藥Amjevita（adalimumab-atto，阿達木單抗）用于艾伯維品牌藥Humira（修美樂，通用名：adalimumab，阿達木單抗）全部的適應癥。
此次批準，使Amjevita成為美國市場首個Humira生物仿制藥，將用于全部7種炎癥性疾病的治療，包括：中度至重度類風濕性關節炎（RA）、中度至重度多關節型幼年特發性關節炎（pJIA）、銀屑病關節炎（PS）、強直性脊柱炎（AS）、中度至重度慢性斑塊型銀屑病、成人中度至重度克羅恩病和中度至重度潰瘍性結腸炎。
目前，盡管安進自身的幾個重磅生物藥也正面臨著仿制威脅，但該公司也有著雄心勃勃的計劃。去年，安進宣布正在開發9個重磅生物藥的仿制藥，并計劃在2017年開始將產品推向市場。安進表示，這些產品最終將帶來超過30億美元的年銷售額。
Amjevita便是9個資產中首個獲得監管批準的產品，這也標志著該公司作為生物技術領域全球領導者在生物仿制藥領域開啟的新篇章。
Humira（阿達木單抗）是艾伯維的旗艦產品，該藥是全球最暢銷的處方藥，年銷售額接近150億美元。目前有多家制藥公司都在爭相開發Humira的生物仿制藥。安進于2015年11月底向FDA提交了Amjevita（ABP 501）的生物制品許可申請（BLA）。
Amjevita（ABP 501）的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab（阿達木單抗）具有相同的氨基酸序列。ABP 501具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量。
安進所提交的BLA，納入了ABP 501的分析、臨床及藥代動力學數據。在中度至重度斑塊型銀屑病和中度至重度類風濕性關節炎中開展的III期比較性療效和安全性研究，將ABP 501與Humira進行了對比。研究結果達到了ABP 501與Humira臨床等效性的主要終點，ABP 501的安全性和免疫原性也與Humira相當。支持患者由Humira過渡至ABP 501的數據也已納入所提交的BLA中。
重組藥物最大的一類是重組人促紅細胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除“重磅炸彈”外，總銷售額用Novo Nordisk的相應產品銷售額進行調整，因為該公司占有胰島素市場的近50%份額）、β干擾素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。由于重組血漿蛋白中沒有單一“重磅炸彈”，所以沒有列入“重磅炸彈”中進行比較，但其在2005年的總銷售額已達到30億美元[18，21-23]。
圖2：2001-2005年“重磅炸彈”重組藥物按類的銷售情況。
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時隔5年，占市場前3位的重組藥物名次沒有發生變化，只是由于Enbrel的快速增長導致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GM-CSF并列第四名，α干擾素降至第六位。重組人促紅細胞生成素的適應癥已經從腎衰性貧血擴大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據說明重組人促紅細胞生成素能夠促進癌癥病人的生活質量[26]，其領頭羊位置在未來5年將更加穩固。重組胰島素占市場份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長效胰島素和基礎胰島素等會支持市場不會下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰，發展可能會受到抑制。GM-CSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導致的中性粒細胞下降引發的感染，長效GM-CSF Neulasta一個化療療程使用一次，醫生和患者接受程度很高，市場份額增長將一步加快。Enbrel近5年增長幅度較大，但會受到抗體藥物的有力挑戰。α干擾素與利巴韋林聯合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國日本批準后，其必會有更大的增長空間。明年，NovoSeven可望成為“重磅炸彈”，會帶領重組血漿蛋白使整體市場份額格局有較大調整。其他類重組藥物近5年內不會形成很大市場。
圖3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）。
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二、研發趨勢
重組藥物的迅速發展有著必然性，但要持續發展，有幾個問題必須解決或優化，包括生產載體與產量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。
1、生產載體與產量
生產能力不足已經成為重組藥物發展的瓶頸。以Enbrel為例，在1998年上市6個月內僅美國銷售就超過對全球整年需求的預計[27]，生產規模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進入臨床研究，原因也是生產量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發展中國家用不上，即便是發達國家也難以使用，估計有80%的血友病患者無藥可用，主要是生產能力不足。生產能力不足也導致其價格不菲。
哺乳動物細胞和大腸桿菌（E.coli）是上市重組藥物最主要的生產載體（見圖4）。E.coli用于表達不需要翻譯后修飾的重組藥物，如胰島素、生長激素、β干擾素和白細胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準上市的ATryn以外，全部在哺乳動物細胞中表達。Activase是第一個由哺乳動物細胞表達的上市重組藥物，Epogen是第一個由哺乳動物細胞表達的“重磅炸彈”藥。CHO細胞是最為常用的生產載體之一，其糖基化最近似人的糖基化結構，但糖基化產物是不均一的混合物。BHK細胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人視網膜細胞表達的蛋白也獲得過批準。目前，哺乳動物細胞的產量亟待提高。上個世紀80年代，培養細胞密度最大達到2X106/ml，生產期7天，特異產物量為50mg/L。2004年的數據顯示，細胞密度最大可達到10X106/ml，有效表達時間達到3周，表達量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，現在世界上最大的細胞發酵罐達到2萬升。哺乳動物細胞生產體系還需要解決的其他問題包括無血清培養基、延遲細胞凋亡和糖基化改進等[30]。酵母細胞雖然能夠糖基化，但是與人的糖基化有很大差別，為高度木糖醇型，表達的重組藥物在體內半衰期很短并有潛在的免疫反應。因此，該領域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生產均一、與人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的產量可達到15g/L，是哺乳細胞的3倍，對哺乳動物細胞表達體系形成有力挑戰。
圖4：上市重組藥物生產載體的比例。
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另一個正在取得突破的是植物表達體系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易誘發過敏，但有可能改變一些糖蛋白的功能。目前已用于10多個重組藥物候選者的表達，其中1個已進入II期臨床[28]。該體系尚需解決的問題有，進一步提高表達產量、通過“人源化”改造糖基化結構以及評價生產體系對環境的影響。已經有了突破的轉基因動物生產方式至少在近期不會成為主流，其問題在于轉基因高等哺乳動物乳液蛋白糖基化仍有別于人，可能導致抗原性的變化。歐盟人用醫學制品委員會（CHMP）曾對ATryn上市提出過反對意見，理由是臨床例數太少。另外，美國Genzyme公司重組人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在轉基因兔奶中生產，最終換為CHO細胞生產并獲得FDA批準上市[20]。轉基因雞的蛋青也可高水平表達重組藥物，但目前尚無任何一個轉基因雞制備的藥物被批準，主要問題仍是糖基化問題。當然，如果藥物是口服和局部使用，抗原性問題將可能被忽視。
2、重組藥物的基因工程改造和翻譯后修飾
高度純化的重組蛋白與人內源蛋白相同或高度相似，能避免出現免疫反應。但有30%左右重組藥物是經過基因工程改變或經過其他手段進行翻譯后修飾的（圖5），也有文獻指出現有上市重組蛋白藥物種基因改造率達38%。改變蛋白的結構的目的是為了優化其藥代動力學，但又不能弱化其生物功能及產生新的抗原性。
圖5：上市重組藥物的基因改造或翻譯后修飾的比例
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以重組人胰島素為例，有多種基因工程改變序列的產品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改變。第一個經基因工程改變的重組人胰島素為Lispro，是B28、B29之間的顛換，使產生雙聚體和多聚體的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地釋放入機體，起到速效的作用。缺失突變體也比較常見，ReFacto（重組凝血因子VIII，2005年銷售額2.5億美元）就是缺失突變體[33]，對體內出現因子VIII抑制物的血友病患者有較好療效。最近研究表明，Ankyrin重復（出現在erythrocytes等中，由33個氨基酸組成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加強重組藥物靶標識別、膜蛋白的朝向性和穩定性[34]。但是，基因工程改變序列應非常謹慎，一些很小的變化就可能導致蛋白構象較大變化，從而誘發免疫反應。翻譯后修飾主要包括脂化和PEG化。脂化是指將脂肪酸共價定點連接在蛋白上，從而增加藥物與血清白蛋白的親和力，延長在血清中的循環時間，發揮長效作用。PEG化分為單一PEG化和多點PEG化，通過降低血漿清除率、降低降解和受體介導的攝入，也能達到長效的目的，同時屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG-干擾素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通過基因工程手段構建成一個蛋白，希望具有雙功能或新的功能。雖然在這方面進行了大量的嘗試，但是，25年來僅有3個被批準，提示其難度之大。外源蛋白更是只有1個成功例子。
3、給藥途徑的變革
絕大多數重組藥物是注射給藥或靜脈途徑，僅有2個是噴霧劑，如Pulmozyme即是一種液體噴霧劑。有些疾病如糖尿病、腎衰性貧血等都需要長期使用藥物，注射或靜脈途徑的方式非常不便利，從而人們在給藥途徑上進行了大量的嘗試。2006年，終于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰島素Exubera獲得批準在美國和歐洲上市。作為干粉，肺吸入性劑型比液體噴霧劑穩定，劑量也好掌握。當然，Exubera 價格昂貴，以至英國有關部門拒絕使用，因為每周每個病人為此要多付出18美元。無論怎樣，這將改變眾多糖尿病患者的治療方式，減除他們的痛苦，也激發了其它藥物替代注射途徑的研究熱潮。我國有幾家科研機構和公司研究透皮給藥和肺吸入給藥方式已經取得了可喜的進展。但是，應該指出，肺吸入型胰島素在1999年就已經進入III期臨床研究[36]，至今才獲得批準，難度可想而知。在這方面，最大的技術難點是給藥劑量的精確度和藥物穩定性等。
三、重組藥物面臨的問題和挑戰
有分析家把重組藥物市場喻為美麗的蝴蝶。但是，蝴蝶能飛多久呢？又會如何演變？換句話，重組藥物市場是否進入了成熟期？近10年再沒有出現對市場有較大影響的新產品類別，R&D投入相對穩定（生物公司2002-2004年連續3年的R&D總額均穩定在150億美元[37]）都是市場過于成熟的表現，將使持續發展受到限制，這是來自其自身的挑戰。客觀分析其他治療技術的發展，我們認為重組藥物市場在近期不會遇上真正意義上的挑戰，但潛在的威脅確實存在。
1、其他治療藥物或方法對重組藥物市場的挑戰
重組藥物的很多適應癥是由于單基因或明確的簡單原因造成的某個蛋白的缺乏或功能喪失，如血友病和I型糖尿病，非常適合基因治療。設想一下，如果能在人體內可調控地表達重組藥物的基因，重組藥物市場將走向何處？基因治療在短期內是否會較大地影響重組藥物市場？事實是，從1989年起，約1140個基因治療產品進入臨床研究，僅有少數幾個進入臨床III期研究[20]，而且沒有1個在美國和歐洲上市，并有許多因為臨床研究出現意外死亡而終止。目前，世界上只有我國2003年11月批準上市了以人p53基因為基礎的基因治療“今又生”。美國同類產品早已進入3期臨床，遲遲未能上市的原因是美國FDA批準的基礎是5年存活率的變化，而我國是以腫瘤變小為批準依據的。基因治療要在以下關鍵領域取得突破才可能大批量的進入市場：目標基因傳送的特異性、穩定性、可控性和抗原性。可以預見，5-10年內基因治療難以對重組藥物形成有力挑戰。干細胞誘導生成胰島（樣）細胞的方法也沒有得到預期的進展，走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠。抗體藥物或aptamer是以特異靶向結合和抑制被結合物為作用機理的，而絕大多數重組藥物是以補充蛋白（功能）為作用機理的，所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會對抑制作用為機理的重組藥物產生嚴重挑戰，如Enbrel和β干擾素。
2、重組藥物仿制藥時代對重組藥物市場格局的影響
目前藥物市場的規則是：新藥專利保護期過后，將有通用名藥物上市，其價格是新藥的15%左右，極大影響藥物利潤。如，連續5年的處方藥銷售亞軍Zocor（小分子降血脂藥）的專利保護今年到期，其通用名藥將不僅影響Zocor的價格也將使降血脂藥物整體價格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經喪失或即將喪失專利保護，預計未來5年將有價值100億美元以上的重組藥物將失去專利，會不會涌現出一批重組藥物仿制藥顛覆重組藥物市場？歐洲在2006年首次批準了2個重組藥物仿制藥上市，為人生長激素的2個不同版本，Omnitrope和Valtropin，這是否預示重組藥物仿制藥時代的到來？實際上，重組藥物的情況遠比小分子藥物復雜。歐洲有生長激素、Epo、GM-CSF和胰島素仿制藥物的指導原則，但是對結構和加工較為復雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國如何發展重組藥物仿制藥還存在很大爭議，美FDA還沒有發布有關的指導原則。最主要的考慮是安全性，與小分子藥物不同，即使是同一個基因在同種細胞中表達并使用類似的加工方式，重組藥物仿制藥也難以保證與原創藥完全相同。考慮生產成本和加工的復雜性，重組藥物仿制藥對現有市場的影響還不明顯。但是，重組藥物仿制藥時代一定會到來，并會對重組藥物市場格局產生重大影響。
3、臨床安全存在風險因素
如同其他藥物一樣，重組藥物也存在引發副作用的風險。首先，重組藥物的功能并不是單一的，或者其作用程度很難精確控制，有可能導致嚴重的副作用。例如，有專家認為用重組促人紅細胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時可能促進腫瘤的生長[26]。類似的，重組人生長激素會刺激腫瘤生長、增加血脂升高和糖尿病發病的風險。而應用tPA治療“中風”會引起出血傾向，有研究提示與血清基質代謝蛋白酶9（MMP9）關系密切[33]。其次，患者出現針對重組藥物抗體，原因主要是糖基化差異和改構產生的新抗原表位(尤其是T細胞表位)，其臨床表現類型和程度難以預料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效，嚴重時會出現致命合并癥，如抗重組促人紅細胞生成素抗體導致紅細胞再障（RBCA）[6]，原因不明。臨床安全風險是影響新藥審批速度的直接因素，也勢必會影響市場發展。
四、幾點思考
雖然重組藥物的發展面臨挑戰，但近期仍將以較快的速度發展，2020年前后有可能成為重組藥物發展的分水嶺，具體時間取決于自身的瓶頸問題是否能解決，替代療法是否能夠出現。無論如何，我們現在面臨的可能是最后的發展機遇。我國重組蛋白研究非常普遍，任何一個有規模的研究機構都有基因克隆和突變的平臺。許多制藥企業也都有大規模細胞培養和純化的體系，具備研發和生產重組藥物的條件。但是，要抓住這次機會，必須冷靜地分析形勢，高起點地開展工作。
1、客觀選擇重組藥物種類作為研發起點
重組人促紅細胞生成素、胰島素、β干擾素、GM-CSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領了重組藥物絕大部分市場，近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應該強調的是，重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場的主宰，是臨床療效和安全性以及市場潛力和規模的集中體現，“重磅炸藥”的銷售額占有重組藥物市場的比重連年增大就是佐證。所以，要想得到市場的較大份額，選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發展機會。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結合以及抑制為作用機理的，符合癌癥、免疫性疾病的治療發展趨勢，然而，25年的經驗告訴我們，融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破，否則機會很小。
2、以基因工程或其他修飾方法改造現有重磅炸彈為突破口
我們不難發現，“重磅炸彈”中一半以上是經過改造的，“重磅炸彈”存在新舊產品的轉變，比如，Neupogen向Neulasta轉變；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的發展勢頭。這提示我們，盡管在市場相對成熟及飽和的情況下，“重磅炸彈”的突變體仍然有很大的機會。當然，這種機會源于我們對發病機理、蛋白質化學和生理功能的透徹理解，也必須有很好的技術平臺對改變后的蛋白進行系統、準確的功能和安全評價。無疑的，改變“重磅炸彈”的給藥途徑，將站在重組藥物市場的前沿，也會為未來的抗體藥物市場提供平臺。
3、在生產方式和效率上取得突破參與國際競爭
只有足夠的生產能力才能夠占領市場和使生產成本下降。但是，建一個大型哺乳動物細胞的生產基地，大約需要5年時間和2-4億美元投資。所以，根據我國的具體條件，可以建立中等規模哺乳動物細胞培養基地，承包國際上“重磅炸彈”的生產，目前，承包加工占總生產能力的25%，也是一個大市場。同時，從酵母的糖基化改造、植物和轉基因動物的表達體系構建入手，快速形成我國特有的優勢，在國際競爭中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代，所建立的生產平臺仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產，整體效益是顯著的。
來源/醫藥經濟報
作者/宋一寧
一文盤點銷售強勁的重磅新藥
上市的新藥中，有些一經推出便備受市場歡迎，甚至改寫競爭格局，而有些則出師不利，在日漸激烈的市場競爭中“啞火”。
根據麥肯錫（McKinsey＆Co.）2014年對2003-2009年上市新藥所做的分析，大約2/3的新藥在上市后第一年未能達到銷售預期。發現新的安全問題、制造與供應遇到困難、醫生不愿嘗試新的選擇、競爭對手獲取先發優勢、營銷低效、公司動蕩造成管理出現混亂，或者僅僅是上市時機不好，都有可能造成新藥初戰不順，進而令其市場前景黯淡無光。
FiercePharma根據獲批上市后前4個完整季度的銷售額高低，匯總出2017年以來上市后開局最強的十大“最猛”新藥。
需要注意的是，較高的初始速度并不能確保最遠的射程，比如吉利德（Gilead）的丙肝（HCV）藥物Epclusa，作為首個治療6種主要形式HCV的抗病毒藥，自2016年6月獲批上市后6個月，其銷售額就高達17.5億美元，但隨著整個HCV市場萎縮，Epclusa在2019年僅實現了19.7億美元收入，與上年持平，較上市后頭一年的勢頭相去甚遠。
同樣，上市后前4個季度表現平平的藥物也可能隨著市場的發展和業內認知的變化，產生極強的“后勁”。例如諾華（Novartis）的心力衰竭藥物Entresto，甫一上市就遭到懷疑，醫生亦不愿開具處方，所以盡管該藥銷售額預期高達數十億美元，但在上市后第一個全年（2016年）僅收入1.7億美元。但到了2019年，其銷售額達到17.3億美元，同比增長超70％。
01、Mavyret：
搭上丙肝市場高增長末班車
Mavyret全療程僅需8周治療，而其他同類丙肝藥需要12周。為了進一步凸顯競爭優勢，艾伯維（AbbVie）為Mavyret定價時顯著低于競爭對手7萬～8萬美元，僅為26400美元。
這使得Mavyret初期的銷售增長十分順利。僅在2018年第一季度，Mavyret便創造了8.94億美元銷售額，比預期高出60%。當時艾伯維首席執行官認為該增長勢頭將持續很長一段時間，會幫助其填補因阿達木單抗（Humira）銷售滑坡而產生的缺口。
然而事不盡人愿，Mavyret所搭上的是丙肝領域快速增長的最后一列火車。隨著現有患者迅速康復，該用藥領域在2015年達到頂峰，全球銷售額約為230億美元，此后一直呈下降趨勢。Mavyret銷售額也在2018年后三季度出現銷售滑坡。2019年，Mavyret全球銷售額為28.9億美元，同比下降16％。
與此同時，2019年吉利德針對其丙肝藥推出了授權的仿制藥，標價為24000美元，直接對標Mavyret，搶回了一部分市場份額。去年5月，Mavyret在中國獲批，進入1000萬丙肝患者的藍海市場，或許會獲得新的增長機會。
02、Biktarvy：
最成功的抗HIV新藥
吉利德的抗HIV三合一復方新藥Biktarvy在上市后的第2個完整季度中，便迅速成為美國抗HIV治療領域的領跑者。從前4個完整季度的銷售情況來看，Biktarvy是最成功的抗HIV新藥，銷售額達到19.4億美元。
吉利德采用突破性的小包裝，使該藥總重量僅為275毫克，大大減輕患者服藥的心理負擔。與此相比，來自葛蘭素史克（GSK）的競爭者Triumeq為每片950毫克。并且，Biktarvy顯示出高耐藥性屏障，幾乎沒有藥物相互作用信號，且在臨床試驗中顯示出比Triumeq更低的副作用發生率。
但是，Biktarvy真正的競爭對手不是傳統的三藥或四藥組合。2017年底，美國FDA批準了GSK的首款兩藥HIV合劑Juluca（多替拉韋/利匹韋林），隨后在2019年4月，GSK另一款針對新診斷患者的兩藥合劑Dovato（度魯特韋/拉米呋啶）獲批上市。GSK認為兩藥療法可減少患者長期接觸多種藥物成分而發生潛在的藥物相互作用和副作用，并長期保持較高的病毒抑制作用。
關于“兩藥”和“三藥”孰優孰劣，目前還缺乏長期大樣本臨床證據支持。在市場表現上，2019年Juluca和Dovato的總銷售額為5.26億美元，而Biktarvy高達47.4億美元，且仍在快速增長。
03、Ocrevus：
增勢強勁 將遇強敵
多發性硬化癥（MS）藥物奧瑞珠單抗（Ocrevus）被譽為羅氏 歷史 上最成功的藥物，上市第一年就在該領域取得了一席之地。這是首個用于難以治療的原發性MS藥物，其在復發性MS頭對頭試驗中擊敗過默沙東（MSD）的Rebif，且比后者定價低25%。
羅氏的低價策略得到了回報，Ocrevus上市后前12個月就已獲得7%的市場份額，其中約70%來自使用其他藥物的患者的替換用藥。
進入2019年，盡管有新的競爭者進入市場，例如諾華的西尼莫德（Siponimod）和默沙東的克拉屈濱（Cladribin），但羅氏的Ocrevus增長勢頭依然強勁。其全年銷售額比2018年增長57%，達到37.1億瑞士法郎。
未來，Ocrevus很快會面臨諾華（Novartis）奧法木單抗（ofatumumab）的競爭，后者在降低復發率和減緩疾病復發以及致殘方面超過賽諾菲（Sanofi）的Aubagio，并且口服給藥的方式便于患者自我管理，這相對于注射給藥的Ocrevus來說，或形成一定優勢。
04、Shingrix：
太暢銷以致產能不足
2017年以前，默沙東的Zostavax在帶狀皰疹預防方面占據了市場主導地位，而GSK的Shingrix一經推出，便打破了原有的市場格局。在上市12個月內便近乎跨過“重磅炸彈”門檻，且此后一直保持增長勢頭。
2018年3月中旬，即上市后僅5個月，Shingrix已經占據美國帶狀皰疹疫苗90%以上的市場。根據GSK的數據，到2018年底其市場占有率已經達到98%。
Shingrix巨大的市場需求不僅令業界備感驚訝，甚至GSK也措手不及。在2018年中期，Shingrix開始供不應求，GSK不得不限制訂單并暫停其廣告宣傳。在產能嚴重拖后腿的情況下，Shingrix 2019年第四季度銷售額同比增長一倍以上，達5.32億英鎊。
GSK目前正在著手建造新的生產基地，其透露，在新產能投入市場之前，Shingrix在2020年進一步銷售增長的空間有限。
05、Spinraza：
與基因療法爭奪SMA市場
Spinraza用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），盡管每次注射價格高達12.5萬美元，且患者在一開始需要隔14天、30天分別注射第一和第二針，然后每四個月注射一次，這樣昂貴的定價引發了外界爭議。但到2017年第二季度，該藥銷售額達到2.03億美元，幾乎是業內預測的3倍。
而隨著參與治療的患者紛紛進入劑量維持階段，Spinraza的熱度明顯消退，在2017年第三季度銷售額微跌至1.98億美元。隨后，該藥受到諾華基因療法Zolgensma的擠壓，后者雖然更是“天價”，但一次給藥即可終生治愈。
06、Skyrizi：
即將躋身“重磅炸彈”
雖然艾伯維的銀屑病藥物Skyrizi并非首款進入市場的IL-23抑制劑，但對強生（Johnson & Johnson）的IL-12/23雙抗特諾雅（Tremfya）與諾華的IL-17A抑制劑可善挺（Cosentyx）“后發制人”。Skyrizi在市場上快速上量，無疑對于艾伯維填補因Humira銷售下滑造成的缺口有著重要意義。
Skyrizi的市場競爭優勢之一是給藥頻率較低，只需在治療開始時每隔一個月給藥，兩次后即可每隔12周注射一次。其臨床數據亦令人信服，在Ⅲ期臨床研究中，80%的患者身上90%的病變皮膚可在一年內恢復正常，60%的患者全身皮膚都會恢復 健康 。在長期的追蹤研究中，發現72%的患者全身病變皮膚會在兩年內恢復正常。
在2020年第一季度，Skyrizi銷售額達到3億美元，今年全年銷售額或輕松超過10億美元，一舉進入“重磅炸彈”行列。艾伯維如今在致力于擴展Skyrizi的適應癥標簽，持續打開市場。
07、Zolgensma：
創新支付方式的“天價藥”
諾華單劑200萬美元的Zolgensma是目前最貴的藥物，上市后該藥也遭到涉嫌數據操作的指控，且諾華遲遲不能報告其內部調查結果，又加上相關高管陸續離職，令整個事件變得撲朔迷離。FDA也因此推遲了對Zolgensma部分臨床試驗的批準。
雖然出現波折，但許多患者證實了Zolgensma是一種極為有效的療法，僅需一次注射即可使其在運動能力方面出現顯著改善。諾華也為藥品支付方提供了基于治療結果的協議，當且僅當藥物起作用，支付方才需要在5年間完成總治療費用的支付。目前該協議已經覆蓋90%的商業醫療保險患者。Zolgensma的銷售額也高于分析師預期，2019年6個月總收入就達到3.61億美元。
08、Ozempic：
欲改寫GLP-1藥物市場格局
對于老牌糖尿病藥物生產企業諾和諾德（Novo Nordisk）來說，索馬魯肽（Ozempic）是一個“承前啟后”的產品，它承擔者奪回老藥GLP-1激動劑利拉魯肽（Victoza）所失去的市場份額，以及為新上市的口服索馬魯肽（Rybelsus）爭取市場的任務。在Ozempic上市之前，GLP-1激動劑市場主要被禮來（Eli Lilly）每周注射一次的度拉魯肽（Trulicity）把持。
臨床數據顯示，Ozempic不僅可以降低血糖水平，比默沙東的DPP-4抑制劑西他列汀（Januvia）、阿斯利康的GLP-1激動劑艾塞那肽（Bydureon）效果更為明顯，還有幫助患者減輕體重的作用。數據還顯示Ozempic令患者中風風險降低39%，心血管事件總體風險降低26%，有望成為新一代的治療標準。
2018年第三季度，Ozempic在美國2型糖尿病處方藥領域獲得主導地位，到2018年底，其銷量正式超過Victoza。到了2019年，Ozempic在美國的市場占有率達到37%，目前，諾和諾德正在將營銷重點放在市場上首款口服GLP-1激動劑Rybelsus上。
09、Tremfya：
數據優異助銷售上量
強生本身擁有TNF抗體藥物英夫利西單抗（Remicade）和IL-12/23抑制劑烏司奴單抗（Stelara），但盡管如此，Tremfya還是在皮膚抗炎領域發揮出了極大經濟效益，可見該領域空間依舊巨大。
相關數據顯示，Tremfya治療中度至重度斑塊性牛皮癬具有顯著療效，到第16周時，10例經治療患者中至少有7例獲得至少90%的 健康 皮膚，效果優于艾伯維的Humira。并且在一項頭對頭試驗中，擊敗了諾華牛皮癬藥物蘇金單抗（Cosentyx）。得益于這些良好數據，Tremfya上市一年便獲得4.16億美元的收入。
不過，在禮來的一項治療中度至重度斑塊型銀屑病的臨床試驗中，其銀屑病藥物Taltz擊敗了Tremfya，在用藥12周內獲得了更好的全身治療效果，達到了其主要研究重點，或在今年獲得FDA和EMA的擴適應癥批準。
10、Dupixent：
“良心價”快速開發患者群
Dupixent是一種全人源化單克隆抗體，可抑制IL-4和IL-13的信號傳導，也是唯一被批準用于6~11歲中度至重度特應性皮炎兒童群體的生物制劑。該藥上市定價為37000美元，低于藥物經濟學研究所計算的成本效益閾值，受到外界好評。Dupixent上市后短短5周內，便獲得了3500名臨床患者，其增速遠快于其他成功的皮膚科藥物。在2017年第二季度，即上市后第一個完整季度中，Dupixent便獲得了8500名患者買單，銷售額超過1.18億歐元。
到2019年底，Dupixent的銷售額同比增長151％，達到20.7億歐元（23.2億美元）。據EvaluatePharma預測，2020年其銷售額可能達到34億美元。
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