2016年10月09日訊 吉(ji)利德的抗(kang)丙肝(gan)新藥(yao)Sovaldi橫(heng)空出(chu)世后，全球已有多(duo)家藥(yao)企(qi)緊(jin)隨其(qi)后上(shang)市了抗(kang)丙肝(gan)新藥(yao)，這些藥(yao)物給(gei)全球丙肝(gan)治(zhi)療(liao)帶(dai)來了劃時代的改變。高治(zhi)愈率(lv)給(gei)了他們“天價(jia)”的籌(chou)碼，也給(gei)了他們無上(shang)的“榮耀”。但最近這些丙肝(gan)新藥(yao)卻忽遭“挫(cuo)折”，被(bei)美國FDA打上(shang)了“黑框警告”。

9款丙肝新藥被(bei)打“黑框(kuang)警告”

10月4日，美國FDA發布藥物安全警告信，要(yao)求索非布韋等9款治療丙(bing)肝的(de)直接作用抗病(bing)毒（Direct-acting Antiviral, DAA）藥品在標(biao)(biao)簽(qian)、說明書、患者用藥手(shou)冊及醫(yi)師用藥指南中(zhong)，以“黑框警告”的(de)形式(shi)明確標(biao)(biao)明對乙肝復發的(de)風險。

FDA表示，同(tong)時(shi)感染(ran)乙(yi)肝(gan)病毒(du)（HBV）和丙(bing)肝(gan)病毒(du)（HCV）的(de)(de)患者在(zai)服用DAAs藥物(wu)時(shi)，將面(mian)臨體內乙(yi)肝(gan)病毒(du)再(zai)激活的(de)(de)風(feng)險。在(zai)少(shao)數(shu)情況下(xia)，可能導致嚴重肝(gan)臟疾病甚至死亡。據(ju)悉，一般在(zai)用藥后4-8周HBV被激活，但激活HBV的(de)(de)原因目前尚(shang)未知。

這些DAAs藥物(wu)有(you)吉利德的(de)Sovaldi（索(suo)非(fei)布韋(wei)(wei)(wei)）、Epclusa（索(suo)非(fei)布韋(wei)(wei)(wei)和維(wei)(wei)帕(pa)他韋(wei)(wei)(wei)）以及(ji)Harnoni（雷迪帕(pa)韋(wei)(wei)(wei)和索(suo)非(fei)布韋(wei)(wei)(wei)）3款藥物(wu)；艾伯維(wei)(wei)的(de)Viekira Pak等3款產品(pin)；BMS的(de)達卡他韋(wei)(wei)(wei)、默沙東(dong)的(de)Zepatier以及(ji)強生的(de)Olyslo。

FDA已(yi)獲得的(de)報(bao)告顯示，2013年12月(yue)22日到2016年7月(yue)18日期間，已(yi)經(jing)確(que)認共24例(li)同時感染HBV/HCV的(de)患者在使(shi)用DAA藥物治療HCV時，出現HBV再激活的(de)情況。其中包括2名患者死亡(wang)和1名患者需要肝(gan)移植。而且，該(gai)數據僅限(xian)于報(bao)告給FDA的(de)病例(li)，極(ji)有可能還存在更多未知的(de)乙肝(gan)復發(fa)案例(li)。

在此(ci)之前，由于DAA藥物III期臨床試驗會排(pai)除同時(shi)感染HBV/HCV的患者，因(yin)此(ci)在批準(zhun)過程中，HBV再激活并不(bu)在藥品不(bu)良事件(jian)的報告(gao)范(fan)圍內。

針對該情況，FDA建議(yi)：醫護人員對即(ji)將(jiang)使(shi)用DAA藥(yao)(yao)物治療的丙肝(gan)患者(zhe)進行HBV篩查和監測；丙肝(gan)患者(zhe)在(zai)接(jie)受(shou)DAA藥(yao)(yao)物治療前應告知醫護人員病史；同時鼓勵醫護人員和患者(zhe)向FDA報告相關(guan)藥(yao)(yao)物不(bu)良反(fan)應事件，此外黑框警告也(ye)將(jiang)被包(bao)含(han)在(zai)患者(zhe)信息傳單或(huo)DAA藥(yao)(yao)物用藥(yao)(yao)指南中。

中國上市銷售蒙(meng)陰影？

資料顯(xian)示，丙肝(gan)和乙肝(gan)的(de)感(gan)染(ran)通路和病理具相似性(xing)，有相當多的(de)患者是治愈的(de)乙肝(gan)患者。同時目前用(yong)于治療丙肝(gan)的(de)藥物價格均十(shi)分昂貴(gui)。

如吉利(li)德的(de)Sovaldi在美(mei)國定價(jia)是(shi)1000美(mei)元(yuan)/片(pian)，完成標準(zhun)的(de)12周(zhou)療(liao)程的(de)治(zhi)療(liao)需要(yao)8.4萬美(mei)元(yuan)；艾伯維的(de)Viekira Pak于2014年(nian)12月(yue)獲得FDA批(pi)準(zhun)，治(zhi)療(liao)費用12周(zhou)方案定價(jia)是(shi)8.3萬美(mei)元(yuan)。最新(xin)上市的(de)默(mo)沙(sha)東的(de)Zepatier，其價(jia)格(ge)是(shi)5.46萬美(mei)元(yuan)/12周(zhou)。

中(zhong)國作為丙(bing)肝人口(kou)大國，過去不少丙(bing)肝患(huan)者一(yi)直(zhi)通過代購、跨境(jing)醫(yi)療等途徑(jing)從(cong)國外購買口(kou)服抗病毒藥(yao)物（DAA）。重金(jin)治丙(bing)肝卻可(ke)能引來(lai)乙肝復發(fa)，此次FDA的(de)黑框警告(gao)對于患(huan)者無疑(yi)是一(yi)則(ze)壞消息。對于相關藥(yao)企來(lai)說，中(zhong)國無疑(yi)也是他們的(de)DAA丙(bing)肝新(xin)藥(yao)未(wei)來(lai)的(de)增量市場。

據悉(xi)，目前所有(you)DAA藥物在(zai)中國(guo)(guo)都還沒有(you)被(bei)批準上市。據悉(xi)，吉利(li)(li)德自2015年已經在(zai)和(he)中國(guo)(guo)相(xiang)關部(bu)門商談Sovaldi的(de)定價問(wen)題(ti)，同時(shi)包括索菲(fei)布韋在(zai)內(nei)的(de)國(guo)(guo)外新藥也將逐步在(zai)國(guo)(guo)內(nei)開(kai)展臨床試驗。如吉利(li)(li)德和(he)百(bai)時(shi)美(mei)施(shi)貴寶均正在(zai)中國(guo)(guo)開(kai)展臨床試驗，業界期待甚高。而此(ci)次“遭遇”是否會(hui)影響這些(xie)藥品在(zai)中國(guo)(guo)的(de)上市進(jin)程(cheng)和(he)未來(lai)的(de)銷售？

業(ye)內(nei)人士指出，FDA采取這(zhe)種最嚴(yan)重的警告(gao)形式(shi)，要求(qiu)標簽打上黑框警告(gao)如今并非罕見，甚至已經是對有嚴(yan)重不(bu)良反應風險(xian)藥品的常態性做法。

資料顯(xian)示(shi)，“黑框警告 （Black Box Warning）” 是FDA基于對收到的(de)(de)上(shang)市(shi)后(hou)的(de)(de)藥(yao)品的(de)(de)不(bu)良(liang)事(shi)件報告的(de)(de)評估(gu)，對已(yi)上(shang)市(shi)的(de)(de)藥(yao)品所要求的(de)(de)最醒(xing)目的(de)(de)安全(quan)警示(shi)信(xin)息，以警示(shi)人(ren)們(men)用藥(yao)后(hou)的(de)(de)風險。通常該信(xin)息出(chu)現在標(biao)簽的(de)(de)最上(shang)端，將安全(quan)風險用加粗黑框標(biao)明，相比[不(bu)良(liang)反(fan)應]、[禁忌]和[注意(yi)事(shi)項(xiang)]，黑框警告更為醒(xing)目。

因此，除了(le)此次DAAs丙肝藥物，其(qi)(qi)它(ta)治(zhi)療領(ling)域的藥品(pin)早有(you)先例(li)。如(ru)高血壓藥物Diovan（纈(xie)沙(sha)坦），其(qi)(qi)黑框警告提示胎(tai)兒毒(du)性；左(zuo)氧氟(fu)沙(sha)星（levofloxacin）及其(qi)(qi)他氟(fu)喹諾酮類抗(kang)菌藥的黑框警告指出存(cun)在肌(ji)腱(jian)炎和肌(ji)腱(jian)斷(duan)裂(lie)風險等。

數(shu)據顯(xian)示，2013年(nian)美國處(chu)方藥(yao)(yao)銷(xiao)售(shou)額排名前(qian)十(shi)的(de)藥(yao)(yao)品(pin)中，有(you)6種藥(yao)(yao)品(pin)得說明書(shu)有(you)黑(hei)框警告(gao)。因此(ci)，被打(da)(da)黑(hei)框警告(gao)的(de)藥(yao)(yao)物并(bing)非被打(da)(da)入另冊，也并(bing)不意味(wei)著(zhu)它(ta)們不再得到重用。畢(bi)竟，目前(qian)為(wei)止，DAA抗丙肝(gan)藥(yao)(yao)物仍是全(quan)球領域(yu)最有(you)效(xiao)、最快的(de)治(zhi)愈丙肝(gan)的(de)藥(yao)(yao)品(pin)，其巨(ju)大的(de)臨床和(he)市(shi)場價值依然存在。

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