2016年10月(yue)18日(ri)訊 糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日(ri)宣布已向美(mei)國食(shi)品(pin)(pin)和藥物管(guan)理(li)局(ju)（FDA）提交(jiao)(jiao)了(le)重磅降(jiang)糖藥Victoza（liraglutude，利拉魯肽）的補充(chong)新藥申請（sNDA），同時向歐洲(zhou)藥品(pin)(pin)管(guan)理(li)局(ju)（EMA）提交(jiao)(jiao)了(le)Victoza產品(pin)(pin)特性概(gai)要（SmPC）的II類變(bian)更，納入大型長期心血管(guan)預后臨床研究(jiu)LEADER的數據(ju)。
LEADER是一項多(duo)中心、多(duo)國、隨(sui)機、雙盲(mang)、安(an)慰劑對照研(yan)究，在伴有高風(feng)險主要心血(xue)管事件的(de)(de)2型糖尿病患(huan)者中開(kai)展(zhan)，調查了Victoza相對于(yu)安(an)慰劑添加至標準護(hu)理療(liao)法的(de)(de)長期療(liao)效和安(an)全性(xing)。該研(yan)究是迄(qi)今為止諾和諾德開(kai)展(zhan)的(de)(de)最大規模(mo)也(ye)是持續時(shi)間(jian)最長的(de)(de)糖尿病臨床試驗，于(yu)2010年9月啟動，涉(she)及32個國家9340例2型糖尿病患(huan)者，隨(sui)訪時(shi)間(jian)3.5-5年。主要終點為首次發生復合心血(xue)管事件（包括(kuo)心血(xue)管死(si)亡、非(fei)(fei)致(zhi)(zhi)死(si)性(xing)心肌梗死(si)、非(fei)(fei)致(zhi)(zhi)死(si)性(xing)腦卒中）的(de)(de)時(shi)間(jian)。
數據顯(xian)(xian)(xian)示，與(yu)安慰劑(ji)+標(biao)準護理相(xiang)比，Victoza+標(biao)準護理使復合心血管事件（包括心血管死亡，非致(zhi)(zhi)死性(xing)心肌梗(geng)死，非致(zhi)(zhi)死性(xing)腦卒(zu)中(zhong)）風(feng)險(xian)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)降低(di)13%（95%CI：0.78,0.97；p=0.01），達到(dao)了(le)研(yan)究的主要終點。分類而言(yan)，與(yu)安慰劑(ji)組相(xiang)比，Victoza治療組心血管死亡風(feng)險(xian)顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)降低(di)22%（95%CI:0.66,0.93；p=0.007），非致(zhi)(zhi)死性(xing)心肌梗(geng)死風(feng)險(xian)降低(di)（HR=0.88，95%CI：0.75,1.03；p=0.11）與(yu)非致(zhi)(zhi)死性(xing)腦卒(zu)中(zhong)風(feng)險(xian)降低(di)（HR=0.89，95%CI：0.72,1.11；p=0.30）無統計(ji)學顯(xian)(xian)(xian)著(zhu)差異。該研(yan)究中(zhong)，Victoza的安全性(xing)與(yu)此前的研(yan)究一致(zhi)(zhi)。
目(mu)前已知糖(tang)(tang)尿病(bing)(bing)會增加患者(zhe)患心臟病(bing)(bing)、中風的(de)(de)風險(xian)，而心血管(guan)(guan)并(bing)發(fa)癥(zheng)反過(guo)來也(ye)會顯著影響糖(tang)(tang)尿病(bing)(bing)患者(zhe)的(de)(de)身(shen)體健康及預期壽(shou)命。據估(gu)計，在全(quan)球范圍內，大約(yue)有50%的(de)(de)2型糖(tang)(tang)尿病(bing)(bing)死亡病(bing)(bing)例(li)是(shi)由心血管(guan)(guan)疾病(bing)(bing)引起。因此，糖(tang)(tang)尿病(bing)(bing)藥物一直都被寄予(yu)希望(wang)能降低患者(zhe)發(fa)生心血管(guan)(guan)并(bing)發(fa)癥(zheng)的(de)(de)風險(xian)。
LEADER研究表(biao)明，Victoza能夠顯(xian)著(zhu)降低(di)2型(xing)糖(tang)尿病(bing)患(huan)者(zhe)發生心(xin)血(xue)管(guan)(guan)死亡的風險，將幫(bang)助滿足這(zhe)一(yi)群(qun)體(ti)中存在的遠未滿足的巨大(da)醫療(liao)需(xu)求(qiu)。Victoza也由此(ci)成為全球首個顯(xian)著(zhu)降低(di)心(xin)血(xue)管(guan)(guan)高危2型(xing)糖(tang)尿病(bing)患(huan)者(zhe)心(xin)血(xue)管(guan)(guan)死亡風險的GLP-1受(shou)體(ti)激動(dong)劑(ji)。
Victoza（liraglutide，利(li)拉魯肽）是諾和諾德年銷20億美元(yuan)(yuan)的糖尿病藥(yao)物，該藥(yao)是一種胰(yi)高血糖素樣(yang)肽1（GLP-1）受(shou)體(ti)激動劑(ji)，能夠(gou)刺激天(tian)然(ran)胰(yi)島素的分泌。在(zai)臨床(chuang)試驗中(zhong)，liraglutide不(bu)僅能顯著改(gai)善血糖控制，還能有效減肥(fei)并改(gai)善肥(fei)胖相關(guan)合(he)并癥。根據該發(fa)現，諾和諾德已將liraglutide開發(fa)成了一款減肥(fei)針劑(ji)Saxenda（liraglutide，3mg），目前該減肥(fei)針已獲美國、歐(ou)盟、加拿大批準上市，業界認為(wei)，Saxenda的年銷售峰值將達到15億美元(yuan)(yuan)。
疾病簡介
近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學資料顯示，糖尿病的患病率為0.7%。2007—2008年，在中華醫學會糖尿病學分會組織下，全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調查。結果顯示我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%[1]。
流行原因
1、城市化：隨著經濟的發展，中國的城市化進程明顯加快。中國城鎮人口的比例已從2000 年的34%上升到2006 年的43%。
2、老齡化：中國60 歲以上老年人的比例逐年增加，在2000年為10%，到2006 年增加到13%。2007-08年調查中60 歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上，比20—30 歲的人患病率高10 倍。在調整其他因素后，年齡每增加10 歲糖尿病的患病率增加68%。
3、肥胖和超重的比例增加：生活方式的改變伴隨超重和肥胖的比例明顯增加。在2002-08 年調查的資料中，按WHO 診斷標準，超重占25.1%，肥胖占5%，與1992 年及2002 年相比較超重和肥胖的比例均有大幅度增加。
4、生活方式改變：城市化導致人們生活方式的改變。人們出行的方式已經發生很大改變，我國城市中主要交通工具進入了汽車時代。人們每天的體力活動明顯減少，但熱量的攝入并沒有減少，脂肪攝入在總的能量攝入中所占比例明顯增加。在農村，隨著農業現代化人們的勞動強度已大幅減少。同時生活節奏的加快，也使得人們長期處于應激環境，這些改變可能與糖尿病的發生有密切聯系。[2]
編輯本段臨床表現
1．典型癥狀：三多一少癥狀，即多尿、多飲、多食和消瘦[3]。
2．不典型癥狀：一些2型糖尿病患者癥狀不典型，僅有頭昏、乏力等，甚至無癥狀。有的發病早期或糖尿病發病前階段，可出現午餐或晚餐前低血糖癥狀。
3．急性并發癥的表現：在應激等情況下病情加重。可出現食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛，多尿加重，頭暈、嗜睡、視物模糊、呼吸困難、昏迷等。
4.慢性并發癥的主要表現：
①糖尿病視網膜病變：有無視力下降以及下降的程度和時間；是否檢查過眼底或眼底熒光造影；是否接受過視網膜光凝治療。
②糖尿病性腎病：有無浮腫，尿中泡沫增多或者蛋白尿。
③糖尿病神經病變：四肢皮膚感覺異常，麻木、針刺、蟻走感。足底踩棉花感，腹瀉和便秘交替，尿潴留，半身出汗或時有大汗，性功能障礙。
④反復的感染：例如反復的皮膚感染，如癤、癰，經久不愈的小腿和足部潰瘍。反復發生的泌尿系感染，發展迅速的肺結核。女性外陰瘙癢。
疾病治療
糖尿病的治療包括糖尿病教育、飲食治療、運動治療、藥物治療、血糖監測、以及其他心血管疾病危險因子的檢測和控制幾個方面[4]。
糖尿病知識教育
糖尿病一旦確診，即應對病人進行糖尿病教育，包括糖尿病的一般知識、自我血糖和尿糖的監測。降糖藥物的用法，不良反應的觀察和處理等。以及各種并發癥的表現及防治[5]。
飲食治療
是是各種類型糖尿病基礎治療的首要措施。飲食治療的原則是：控制總熱量和體重。減少食物中脂肪，尤其是飽和脂肪酸含量，增加食物纖維含量，使食物中碳水化合物、脂肪和蛋白質的所占比例合理。控制膳食總能量的攝入，合理均衡分配各種營養物質。維持合理體重，超重/肥胖患者減少體重的目標是在3-6個月期間體重減輕5%-10%。消瘦患者應通過均衡的營養計劃恢復并長期維持理想體重。
①脂肪：膳食中脂肪所提供的能量不超過總能量的30%，飽和脂肪酸的攝入量不超過總能量的10%。食物中膽固醇攝入量<300mg/日。
②碳水化合物：膳食中碳水化合物所提供的能量應占總能量的50%-60%。食物中應富含膳食纖維。
③蛋白質：腎功能正常者，推薦蛋白質的攝入量占總能量的10%-15%，有顯性蛋白尿的患者蛋白攝入量<0.8g/ kg體重/日；從GFR下降起，即應實施低蛋白飲食<0.6g/ kg體重/日，并同時補充復方a-酮酸制劑。
④飲酒: 不推薦糖尿病患者飲酒。每日不超過1-2份標準量（一份標準量為：啤酒350ml，紅酒150ml或低度白酒45ml，各約含酒精15g）
⑤食鹽: 食鹽攝入量限制在每天6g以內，高血壓患者更應嚴格限制攝入量。
運動療法
也是糖尿病的基本治療方法之一。應根據病人的實際情況，選擇合適的運動項目，量力而行，循序漸進，貴在支持。運動方式、強度、頻率應結合患者實際情況而定。一般推薦中等強度的有氧運動（如快走、打太極拳、騎車、打高爾夫球和園藝活動），運動時間每周至少150分鐘。當血糖>14-16mmol/L、明顯的低血糖癥或血糖波動較大、有糖尿病急性代謝并發癥以及各種心腎等器官嚴重慢性并發癥者暫不適宜運動。
戒煙
吸煙有害健康，尤其對有大血管病變高度危險的2 型糖尿病患者。應勸誡每一位吸煙的糖尿病患者停止吸煙，這是生活方式干預的重要內容之一。
藥物治療
2010年中國糖尿病指南推薦的2型糖尿病降糖治療流程如下：
主要口服降糖藥物
根據作用機制不同，分為促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）、雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑、二基肽酶-VI(DPP-VI)抑制劑等。藥物選擇應基于2型糖尿病的兩個主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損來考慮。此外，患者的血糖波動特點、年齡、體重、重要臟器功能等也是選擇藥物時要充分考慮的重要因素。聯合用藥時應采用具有機制互補的藥物，以增加療效、降低不良反應的發生率。
1．雙胍類：此類藥物能減少肝糖生成，促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速糖的無氧酵解，減少糖在腸道中的吸收。有降脂和減少尿酸作用。適用于2型糖尿病，尤其肥胖者應為首選藥物。制劑有①苯乙雙胍；②二甲雙胍。目前最為常用的是二甲雙胍。雙胍類藥物罕見的嚴重副作用是誘發乳酸酸中毒。二甲雙胍引起者極少，雙胍類藥物禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者。在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。二甲雙胍的主要副作用為胃腸道反應。胃腸道癥狀見于10%病人，可有腹部不適、厭食、惡心、腹瀉，偶有口干或金屬味。
許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。臨床試驗顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使體重下降。在UKPDS試驗二甲雙胍還被顯示可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。
2. 磺脲類：此類藥物主要作用于胰島B細胞表面的磺脲類受體，促進胰島素分泌。適用于胰島B細胞尚有功能，而無嚴重肝、腎功能障礙的糖尿病患者磺脲類藥物如果使用不當可以導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可以導致體重增加。臨床試驗顯示，磺脲類藥物可以使HbA1c降低1%-2%，是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。
磺脲類藥物有甲苯磺丁脲；格列本脲；格列齊特；格列吡嗪；格列喹酮；格列美脲等。磺脲類藥物還有一些緩釋和控釋劑型，例如格列齊特緩釋片，格列吡嗪控釋片等。
3. 苯甲酸衍生物類促泌劑：包括瑞格列奈及那格列奈。本類藥物主要通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點，可降低HbA1c 0.3%-1.5%。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其它降糖藥物聯合應用（磺脲類除外）。格列奈類藥物的常見副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發生頻率和程度較磺脲類藥物輕。
4.α－糖苷酶抑制劑：能選擇性作用于小腸粘膜刷狀緣上的葡萄糖苷酶，抑制多糖及蔗糖分解成葡萄糖，延緩碳水化合物的消化，減少葡萄糖吸收。能改善餐后血糖的高峰。主要包括①阿卡波糖②伏格列波糖等。α-糖苷酶抑制劑可使HbAlc下降0.5%-0.8%，α-糖苷酶抑制劑的常見不良反應為胃腸道反應。
5．噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）：通過激活核受體PPARγ，增強周圍組織對胰島素的敏感性，如增加脂肪組織葡萄糖的吸收和轉運，抑制血漿FFA釋放，抑制肝糖釋放，加強骨骼肌合成葡萄糖等來減輕胰島素抵抗。適應于以胰島素抵抗為主的肥胖2型糖尿病。臨床試驗顯示，噻唑烷二酮類藥物可以使HbA1c下降1.0%-1.5%。主要包括①羅格列酮；②吡格列酮。體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見副作用。噻唑烷二酮類藥物的使用還與骨折和心衰風險增加相關。
備注：關于羅格列酮的使用：
羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，其使用在我國受到了較嚴格的限制。對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑。對于已經使用羅格列酮及其復方制劑的患者，應評估心血管疾病風險，在權衡用藥利弊后，方可繼續用藥。
6. 二基肽酶-VI(DPP-VI)抑制劑：DPP-IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶-IV而減少GLP-1在體內的失活，增加GLP-1在體內的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。在包括中國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示西格列汀可降低HbA1c 1.0%。目前國內上市的DPP-IV抑制劑為西格列汀和沙格列汀。
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胰島素治療
1．胰島素的種類
按來源分類，有動物胰島素（豬、牛）和基因重組人胰島素。人胰島素的制劑免疫反應較較輕，不易產生抗體。
按起效時間分成不同類型制劑。
①短效胰島素起效快，而作用時間短。常規屬于短效胰島素。制劑透明。
②中效胰島素，起效時間，峰值和作用時間皆較短效胰島長。最常用的是NPH。
③預混胰島素：50R：50%NPH胰島素和50%常規胰島素的混合液； 30R：70%NPH胰島素和30%正規胰島素的混合液
④超短效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，餐時注射，作用時間短。有賴脯胰島素和門冬胰島素兩種。
⑤長效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，作用時間長，作為基礎量胰島素的補充。如甘精胰島素和地特胰島素。
⑥超長效胰島素類似物：合成的胰島素類似物，作用時間更長，例如德谷胰島素。
2．胰島素的起始治療
1 型糖尿病患者需終生胰島素替代治療。
2 型糖尿病患者經過較大劑量多種口服藥物聯合治療后HbA1c 仍大于7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。
新發病并與1 型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應把胰島素作為一線治療藥物。
在糖尿病病程中出現無明顯誘因的體重下降時，應該盡早使用胰島素治療。
特殊情況下胰島素的應用：
初診糖尿病患者的高血糖,圍手術期,感染,妊娠
3．胰島素的用法：
短效胰島素可用于靜脈滴注治療酮癥酸中毒等重癥糖尿病。1型糖尿病一經診斷，目前仍需終身皮下胰島素治療。2型糖尿病可用胰島素補充治療或替代治療。有下述幾步方案。
①對于口服降糖藥失效或部分失效患者，繼續使用口服降糖藥物，并于睡前皮下注射中效或長效胰島素，初始劑量為0.1～0.2U/kg，監測血糖，3日后調整劑量，每次調整量在2U-4U。
②每日早晚兩次注射預混胰島素。起始的胰島素劑量一般為 0.4-0.6 單位/公斤體重/日，按1：1 的比例分配到早餐前和晚餐前。優點是方便，減少午餐前注射的不便利，但午餐血糖波動大，不易控制。
③在上述胰島素起始治療的基礎上，經過充分的劑量調整，如患者的血糖水平仍未達標或出現反復的低血糖，需進一步優化治療方案。可以采用餐時+基礎胰島素：根據睡前和三餐前血糖的水平分別調整睡前和三餐前的胰島素用量。
④胰島素泵治療。主要適用人群有：1型糖尿病患者；計劃受孕和已孕的糖尿病婦女；需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。
4．副作用：主要是低血糖反應。
胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物或激動劑
此類藥物通過激動GLP-1受體而發揮降糖作用，并有顯著降低體重作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進食量。可單獨使用或與其它口服降糖藥物聯合使用。在包括中國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。目前國內上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。GLP-1受體激動劑的常見胃腸道不良反應，主要見于剛開始治療時，隨治療時間延長逐漸減少。
糖尿病的手術治療
2010年(nian)中國2型(xing)(xing)(xing)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)防治指南推(tui)薦通(tong)過(guo)腹腔(qiang)鏡(jing)操作(zuo)減肥(fei)手(shou)術(shu)(shu)iii，手(shou)術(shu)(shu)方(fang)式主要有2種：（1）可調節(jie)胃(wei)束帶術(shu)(shu)。（2）胃(wei)旁路術(shu)(shu)。手(shou)術(shu)(shu)適應癥(zheng)主要是(shi)肥(fei)胖(pang)癥(zheng)伴2型(xing)(xing)(xing)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)并符合下列(lie)條(tiao)件者：（1）BMI≥35kg/m2，伴2型(xing)(xing)(xing)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)；（2）BMI 32-34.9kg/m2，伴2型(xing)(xing)(xing)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)，經過(guo)口服藥物(wu)聯(lian)合胰島(dao)素治療6個月以(yi)上HbA1c≥7%；（3）年(nian)齡在18-60歲之間；（4） 2型(xing)(xing)(xing)糖尿(niao)(niao)病(bing)(bing)病(bing)(bing)程≤5年(nian)；(5) 胰島(dao)自(zi)身免疫(yi)抗(kang)體測(ce)定陰性，C肽水(shui)平不低于0.3mg/L；(6) 無其他腹部手(shou)術(shu)(shu)的(de)禁忌癥(zheng)。
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