2016年10月(yue)21日訊 愛爾蘭生物制藥(yao)公司Alkermes宣(xuan)布(bu)其(qi)抗抑郁(yu)藥(yao)物ALKS5461在(zai)一(yi)個叫做FORWARD-5的(de)臨床試驗(yan)中達到一(yi)級臨床實驗(yan)終點。該臨床試驗(yan)有(you)407位(wei)對標準療法應(ying)答不佳的(de)受試者(zhe)，按照Montgomery- sberg抑郁(yu)評(ping)定量表和安慰(wei)劑相比患者(zhe)的(de)抑郁(yu)嚴重(zhong)程度獲得(de)明顯改(gai)善，但沒有(you)報道具體評(ping)分，據說副(fu)作用(yong)一(yi)般不是很嚴重(zhong)。Alkermes公司的(de)CEO Richard Pops披露(lu)，準備把(ba)這個結果(guo)和之前的(de)二(er)期臨床結果(guo)打包申(shen)報上市(shi)。投資(zi)者(zhe)反應(ying)強烈，Alkermes公司股票在(zai)市(shi)后交易中暴漲(zhang)45%至每股61美元。
抑郁(yu)(yu)是(shi)一(yi)個非常常見的(de)大眾性疾(ji)病，據(ju)說高達(da)三分之一(yi)的(de)人(ren)(ren)群(qun)有不(bu)同程度的(de)抑郁(yu)(yu)。全球(qiu)有3-4億的(de)人(ren)(ren)口受抑郁(yu)(yu)的(de)困(kun)(kun)擾(rao)，而(er)且多(duo)數患者(zhe)對標準療法不(bu)應(ying)答。在美國有60%以(yi)上(shang)的(de)患者(zhe)需要(yao)使用(yong)二線藥物，其中(zhong)大于40%的(de)人(ren)(ren)群(qun)對二線藥物的(de)應(ying)答也(ye)不(bu)理想。更嚴(yan)重的(de)是(shi)因(yin)為開(kai)發抗抑郁(yu)(yu)癥藥物非常困(kun)(kun)難，多(duo)數藥廠(chang)已經逐漸離開(kai)這個領域(yu)。安慰劑(ji)效應(ying)大而(er)又波動是(shi)抗抑郁(yu)(yu)藥物開(kai)發的(de)主(zhu)要(yao)難題之一(yi)。
一天(tian)(tian)一次口服的(de)(de)(de)ALKS5461是(shi)丁(ding)丙諾啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的(de)(de)(de)復方組(zu)合。前者(zhe)是(shi)阿片受體kappa亞(ya)(ya)(ya)型(xing)(xing)拮抗劑(ji)，但(dan)有mu亞(ya)(ya)(ya)型(xing)(xing)激動劑(ji)活性，所(suo)以有成癮風險。Samidorphan則(ze)是(shi)mu亞(ya)(ya)(ya)型(xing)(xing)拮抗劑(ji)，可(ke)以抵消丁(ding)丙諾啡的(de)(de)(de)激動劑(ji)功能(neng)，凈結果(guo)是(shi)抑(yi)制kappa亞(ya)(ya)(ya)型(xing)(xing)。臨(lin)床實驗(yan)(yan)表明，每天(tian)(tian)服用一次ALKS 5461，不會(hui)引(yin)起(qi)(qi)上癮。ALKS 5461早在2013年10月獲(huo)得(de)美國FDA的(de)(de)(de)快(kuai)速審批資格(ge)，用于治(zhi)療(liao)標準療(liao)法(fa)不起(qi)(qi)作用的(de)(de)(de)重度抑(yi)郁(yu)癥(zheng)（MDD）的(de)(de)(de)輔助治(zhi)療(liao)。但(dan)在今年1月21日，Alkermes公(gong)布(bu)ALKS5461在共有814位對標準療(liao)法(fa)應答不佳的(de)(de)(de)受試者(zhe)參與的(de)(de)(de)FORWARD-3和FORWARD-4試驗(yan)(yan)中，兩個(ge)劑(ji)量的(de)(de)(de)ALKS5461都未(wei)能(neng)比安慰劑(ji)改善抑(yi)郁(yu)癥(zheng)狀(zhuang)。Alkermes股(gu)票當天(tian)(tian)被無情(qing)腰斬。
盡管Alkermes的(de)CEO信誓旦旦，對FDA批準(zhun)以(yi)FORWARD-5為(wei)主體(ti)的(de)新藥申報充滿信心(xin)，但筆者以(yi)為(wei)FDA據此(ci)批準(zhun)ALKS5461的(de)機(ji)會很小，相反很有可(ke)能要求Alkermes再(zai)做(zuo)一(yi)個三期(qi)臨(lin)床(chuang)。正是因為(wei)抗抑郁(yu)類(lei)藥物(wu)安(an)慰(wei)劑效(xiao)(xiao)應(ying)比較大(da)，即使上市上市藥物(wu)之前也(ye)經常在晚期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)中錯過試(shi)驗(yan)終(zhong)點，所(suo)以(yi)這(zhe)樣藥物(wu)的(de)批準(zhun)通常需要至(zhi)少2個或(huo)以(yi)上的(de)陽性3期(qi)臨(lin)床(chuang)結(jie)果。除非FORWARD-5的(de)陽性結(jie)果非常顯(xian)著，以(yi)至(zhi)于能使FDA再(zai)次破例。至(zhi)于Richard Pops提(ti)到的(de)采用之前二(er)期(qi)臨(lin)床(chuang)的(de)陽性結(jie)果替代，這(zhe)個二(er)期(qi)臨(lin)床(chuang)不僅未達到統計學顯(xian)著，而且量效(xiao)(xiao)曲線成U型，即低劑量療效(xiao)(xiao)好(hao)于高(gao)劑量。
FDA在上(shang)個(ge)月批準了(le)Sarepta Therapeutics極富爭議的(de)RNA藥物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于(yu)治(zhi)療(liao)外顯(xian)子51跳(tiao)躍(yue)型杜氏營養肌不(bu)良(liang)癥（DMD）。據此許多(duo)投資(zi)者認為FDA批準新藥的(de)門檻有(you)所下降(jiang)。一些藥廠甚(shen)至也躍(yue)躍(yue)欲試，再(zai)(zai)次(ci)申報(bao)一些之前(qian)被拒的(de)新藥申請。“但這個(ge)審批決(jue)定不(bu)是建立在嚴格的(de)科(ke)學數(shu)據之上(shang)，而(er)是真情戰(zhan)勝了(le)科(ke)學，是FDA傲慢與偏見的(de)產物。”所以筆(bi)者認為投資(zi)者的(de)這次(ci)反應有(you)點過(guo)度(du)，股(gu)(gu)票(piao)市后交易漲至每(mei)股(gu)(gu)61美元，回到今年1月Alkermes公布2個(ge)失敗(bai)臨(lin)床結果之前(qian)的(de)水平。Alkermes公司的(de)這次(ci)臨(lin)床申報(bao)可(ke)能再(zai)(zai)次(ci)讓(rang)美國FDA面臨(lin)考驗(yan)。
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