那格列奈（Nateglinide)為D-苯丙氨酸衍生(sheng)物(wu)(wu)，代(dai)表(biao)了新一代(dai)具(ju)有氨基酸結(jie)構的(de)降糖藥物(wu)(wu)，是(shi)(shi)治療2型糖尿病的(de)第一個促(cu)胰(yi)島素分泌(mi)的(de)氨基酸衍生(sheng)物(wu)(wu)，是(shi)(shi)目前惟一具(ju)有氨基酸結(jie)構的(de)非磺酰脲類促(cu)胰(yi)島素分泌(mi)劑。
獨特的作用機理
那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)通(tong)(tong)過與胰腺β細胞膜(mo)上的(de)(de)(de)ATP敏(min)(min)(min)感(gan)性(xing)鉀通(tong)(tong)道(K-ATP)偶聯受(shou)(shou)體(ti)相互作用，使漿膜(mo)去(qu)極化，隨即通(tong)(tong)過電壓敏(min)(min)(min)感(gan)性(xing)L型(xing)鈣(gai)通(tong)(tong)道的(de)(de)(de)開(kai)放，引(yin)起(qi)鈣(gai)離(li)子內流和胰島(dao)素(su)(su)分(fen)泌。那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)引(yin)起(qi)的(de)(de)(de)胰島(dao)素(su)(su)釋放模式類(lei)似于正(zheng)常(chang)人在葡萄糖(tang)(tang)負荷(he)后的(de)(de)(de)胰島(dao)素(su)(su)分(fen)泌。那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)具有“快(kuai)開(kai)－快(kuai)閉”的(de)(de)(de)作用機制，起(qi)效(xiao)迅(xun)速(su)，與受(shou)(shou)體(ti)的(de)(de)(de)結合(he)時間只有兩(liang)秒，快(kuai)速(su)解離(li)，作用短暫，而其它降(jiang)糖(tang)(tang)藥(yao)，如瑞(rui)格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)和格(ge)列(lie)(lie)本脲與受(shou)(shou)體(ti)的(de)(de)(de)結合(he)時間長達3分(fen)鐘(zhong)。那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)用藥(yao)后15分(fen)鐘(zhong)可(ke)恢復接(jie)近人體(ti)正(zheng)常(chang)狀態的(de)(de)(de)初相胰島(dao)素(su)(su)分(fen)泌，可(ke)控制餐時血(xue)糖(tang)(tang)高(gao)峰，不發生低血(xue)糖(tang)(tang)，并(bing)可(ke)起(qi)到保護(hu)胰島(dao)β細胞的(de)(de)(de)作用。那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)的(de)(de)(de)促(cu)胰島(dao)素(su)(su)分(fen)泌反應在血(xue)糖(tang)(tang)正(zheng)常(chang)時比血(xue)糖(tang)(tang)濃度(du)較高(gao)時明顯降(jiang)低,由于這種(zhong)迅(xun)速(su)可(ke)逆(ni)的(de)(de)(de)葡萄糖(tang)(tang)敏(min)(min)(min)感(gan)性(xing)，那格(ge)列(lie)(lie)奈(nai)不引(yin)起(qi)長時間的(de)(de)(de)胰島(dao)素(su)(su)分(fen)泌。
那(nei)(nei)格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)引起的(de)(de)(de)(de)胰島素(su)分(fen)(fen)泌比瑞格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)更快，而(er)(er)維持(chi)時間比瑞格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)和格(ge)(ge)(ge)列(lie)本脲短得多(duo)。那(nei)(nei)格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)不(bu)引起長時間的(de)(de)(de)(de)胰島素(su)釋放，因此(ci)，可避(bi)免(mian)促胰島素(su)分(fen)(fen)泌的(de)(de)(de)(de)持(chi)續刺激而(er)(er)減輕β細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)(de)負荷。動物模型實(shi)驗也(ye)顯示(shi)，那(nei)(nei)格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)能(neng)加強β細(xi)(xi)胞對葡萄糖的(de)(de)(de)(de)敏感(gan)性(xing)，而(er)(er)不(bu)影響基(ji)礎胰島素(su)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)泌。因此(ci)，那(nei)(nei)格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)“快開－快閉”作(zuo)用(yong)和對葡萄糖敏感(gan)的(de)(de)(de)(de)特點使胰島素(su)只在需要的(de)(de)(de)(de)時候適量分(fen)(fen)泌，從(cong)而(er)(er)避(bi)免(mian)了慢性(xing)胰島素(su)血癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)不(bu)利影響。應用(yong)膜片鉗(qian)夾技術的(de)(de)(de)(de)研究證實(shi)，那(nei)(nei)格(ge)(ge)(ge)列(lie)奈(nai)在大鼠胰腺β細(xi)(xi)胞K-ATP通(tong)道(dao)的(de)(de)(de)(de)敏感(gan)性(xing)顯著高于(yu)(300倍)心(xin)血管(guan)組織(zhi)，提示(shi)其對心(xin)血管(guan)K-ATP通(tong)道(dao)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)較(jiao)(jiao)小，因而(er)(er)干擾心(xin)血管(guan)系統功能(neng)的(de)(de)(de)(de)可能(neng)性(xing)也(ye)較(jiao)(jiao)小。
藥動學特性
那(nei)格(ge)(ge)列(lie)奈口(kou)服(fu)后(hou)在小(xiao)腸廣(guang)泛而(er)(er)(er)迅速(su)吸收。正常受試(shi)者和2型糖(tang)尿病患者的(de)(de)臨床(chuang)藥(yao)動學(xue)研究顯示(shi)，那(nei)格(ge)(ge)列(lie)奈口(kou)服(fu)后(hou)幾乎被完全吸收(≥90％)，生物(wu)(wu)利用度(du)(du)(du)約(yue)(yue)為72％，存在中等(deng)程(cheng)度(du)(du)(du)的(de)(de)首過效應。口(kou)服(fu)給藥(yao)后(hou)，血(xue)藥(yao)水(shui)平(ping)與(yu)藥(yao)物(wu)(wu)劑量成(cheng)比例，且(qie)迅速(su)而(er)(er)(er)短暫地升高，約(yue)(yue)1小(xiao)時達到血(xue)藥(yao)濃度(du)(du)(du)高峰。對健(jian)康志愿者餐前(qian)短時間內(nei)給藥(yao)，尤其在餐前(qian)10分鐘內(nei)，本品的(de)(de)吸收加強；與(yu)空腹狀態相比，Cmax下降34％而(er)(er)(er)Tmax延長(chang)22％。那(nei)格(ge)(ge)列(lie)奈與(yu)血(xue)漿蛋白(bai)廣(guang)泛結合，且(qie)不依賴于血(xue)藥(yao)濃度(du)(du)(du)，穩態分布體積約(yue)(yue)為10.5升。口(kou)服(fu)后(hou)經一系(xi)列(lie)代(dai)謝(xie)過程(cheng)排出(chu)體外，其主要代(dai)謝(xie)產(chan)物(wu)(wu)的(de)(de)降血(xue)糖(tang)效力為母體化合物(wu)(wu)的(de)(de)1/4~1/7。本品及(ji)其代(dai)謝(xie)產(chan)物(wu)(wu)可迅速(su)而(er)(er)(er)完全地消(xiao)除，其消(xiao)除半(ban)衰期(qi)約(yue)(yue)為1.3小(xiao)時。主要消(xiao)除途徑是(shi)腎臟(約(yue)(yue)85％)，24小(xiao)時內(nei)可完全消(xiao)除，約(yue)(yue)16％的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)在尿液中以原形(xing)排出(chu)，33％主要以羥(qian)基代(dai)謝(xie)產(chan)物(wu)(wu)排出(chu)，29％以小(xiao)分子代(dai)謝(xie)產(chan)物(wu)(wu)排出(chu)。重(zhong)復給藥(yao)尚未見本品在體內(nei)蓄積或殘留。
臨床療效觀察
廣泛的(de)(de)臨(lin)床前和臨(lin)床研究(jiu)已證實了那格列(lie)奈(nai)的(de)(de)有(you)(you)效性。研究(jiu)顯(xian)(xian)示(shi)，那格列(lie)奈(nai)能(neng)恢復(fu)2型(xing)糖(tang)(tang)尿病(bing)患(huan)者缺(que)失的(de)(de)初相胰(yi)(yi)島素(su)分泌(mi)。餐(can)前即刻服(fu)用(yong)可(ke)(ke)使胰(yi)(yi)島素(su)的(de)(de)分泌(mi)隨著(zhu)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)水(shui)(shui)平(ping)的(de)(de)升高(gao)而迅速(su)(su)啟動。在相對(dui)較短的(de)(de)時(shi)間內，胰(yi)(yi)島素(su)濃度迅速(su)(su)達到峰值并(bing)很快(kuai)恢復(fu)到基(ji)線(xian)水(shui)(shui)平(ping)。這種“快(kuai)開(kai)－快(kuai)閉(bi)”的(de)(de)胰(yi)(yi)島素(su)作(zuo)用(yong)有(you)(you)效降(jiang)低了2型(xing)糖(tang)(tang)尿病(bing)患(huan)者的(de)(de)餐(can)時(shi)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)高(gao)峰，減(jian)少了出現高(gao)胰(yi)(yi)島素(su)血(xue)(xue)癥和低血(xue)(xue)糖(tang)(tang)的(de)(de)危險。Ⅱ和Ⅲ期(qi)臨(lin)床研究(jiu)顯(xian)(xian)示(shi)，那格列(lie)奈(nai)120毫克(ke)和180毫克(ke)餐(can)前服(fu)用(yong)，具有(you)(you)持續的(de)(de)臨(lin)床效果，同(tong)時(shi)對(dui)空腹(fu)(fu)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)也(ye)有(you)(you)中等程度的(de)(de)降(jiang)低作(zuo)用(yong)。120毫克(ke)可(ke)(ke)作(zuo)為最佳劑(ji)量(liang)(liang)，無需調整。對(dui)于2型(xing)糖(tang)(tang)尿病(bing)患(huan)者，在此劑(ji)量(liang)(liang)時(shi)，可(ke)(ke)以觀察到胰(yi)(yi)島素(su)的(de)(de)迅速(su)(su)釋放，從而有(you)(you)效降(jiang)低餐(can)時(shi)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)高(gao)峰，同(tong)時(shi)糖(tang)(tang)基(ji)化(hua)血(xue)(xue)紅蛋(dan)白和空腹(fu)(fu)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)也(ye)從基(ji)線(xian)水(shui)(shui)平(ping)明(ming)顯(xian)(xian)下(xia)降(jiang)，且不影(ying)響其耐受性。
安全性評價
那格列奈(nai)安全性較好，在一(yi)項包括(kuo)有(you)506例(li)(li)2型糖尿病患者臨床研(yan)究中(zhong)，55例(li)(li)(10.9%)出現不良反應(ying)(ying)，主要為空腹感、出冷汗等(deng)低血糖癥狀和消化道排(pai)氣增加、腹部(bu)飽(bao)脹感等(deng)消化道反應(ying)(ying)。有(you)27例(li)(li)(5.3%)實驗室指標出現異常，主要為乳酸上升(sheng)(sheng)(sheng)、丙酮酸上升(sheng)(sheng)(sheng)及谷氨酰轉肽酶(mei)上升(sheng)(sheng)(sheng)等(deng)。
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