近日，記者在北京大學心血管研究(jiu)所獲悉，極度高甘油(you)三酯(zhi)小鼠模型已經建成，這使篩選調血脂新藥(yao)的研究(jiu)又向前邁進一(yi)步。

在(zai)我(wo)國，血脂(zhi)紊亂(luan)以(yi)內(nei)源(yuan)性甘油(you)三(san)酯增(zeng)高(gao)最為常見。它是一(yi)種獨立于(yu)高(gao)膽固醇的(de)(de)(de)致動(dong)(dong)脈硬化危(wei)險因子，并有促(cu)進(jin)動(dong)(dong)脈粥樣硬化斑塊(kuai)破裂的(de)(de)(de)危(wei)險。目前，由于(yu)缺(que)乏高(gao)甘油(you)三(san)酯的(de)(de)(de)動(dong)(dong)物模型，導(dao)致有關的(de)(de)(de)研究不易深(shen)入，難有效(xiao)果確切的(de)(de)(de)新藥問世。

據(ju)該所(suo)副(fu)所(suo)長、長江學者(zhe)特聘教授劉國慶介紹，在當今生物(wu)醫學研究領域(yu)中，用(yong)(yong)(yong)基(ji)(ji)(ji)因(yin)打(da)靶(ba)技(ji)術(shu)(shu)來研究基(ji)(ji)(ji)因(yin)功(gong)能(neng)和(he)制備疾病模(mo)型已(yi)經(jing)得到(dao)了廣泛(fan)的應用(yong)(yong)(yong)。目前人們已(yi)經(jing)用(yong)(yong)(yong)此技(ji)術(shu)(shu)建成(cheng)了低密(mi)度(du)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)受體和(he)載脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)E缺陷(xian)的小鼠(shu)模(mo)型。其共同特點是血漿膽固(gu)(gu)醇增高(gao)，極易(yi)發(fa)生動(dong)脈粥樣硬化(hua)，目前已(yi)經(jing)廣泛(fan)應用(yong)(yong)(yong)于降膽固(gu)(gu)醇和(he)抗動(dong)脈硬化(hua)藥物(wu)的篩選研究。理論(lun)上，用(yong)(yong)(yong)基(ji)(ji)(ji)因(yin)打(da)靶(ba)技(ji)術(shu)(shu)滅(mie)活小鼠(shu)的脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酶（LPL）基(ji)(ji)(ji)因(yin)后(hou)，甘油三(san)酯(zhi)的分解將會被阻斷，會形(xing)成(cheng)明顯的高(gao)甘油三(san)酯(zhi)血癥；而實際上，由于只(zhi)有(you)雜合(he)子小鼠(shu)才能(neng)存活，純合(he)子小鼠(shu)在出生后(hou)48小時就全(quan)部死亡。因(yin)此，迄今為(wei)止(zhi)，還沒有(you)一(yi)個真(zhen)正的遺傳性(xing)高(gao)甘油三(san)酯(zhi)小鼠(shu)的動(dong)物(wu)模(mo)型存在。有(you)研究者(zhe)利用(yong)(yong)(yong)受精卵微(wei)注射轉基(ji)(ji)(ji)因(yin)技(ji)術(shu)(shu)，救治了純合(he)子的脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酶去(qu)基(ji)(ji)(ji)因(yin)小鼠(shu)。然而，這些小鼠(shu)在成(cheng)年(nian)后(hou)卻沒有(you)高(gao)甘油三(san)酯(zhi)血癥存在，因(yin)其脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)蛋(dan)(dan)白(bai)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酶水平與正常小鼠(shu)相差無(wu)幾。

北京大學(xue)心血(xue)(xue)(xue)管研(yan)究所基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療實驗室在經過多次實驗后(hou)，發現純(chun)合(he)子小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)能夠用一種脂蛋白脂酶基(ji)(ji)因(yin)(yin)特殊突變類(lei)型LPL447成(cheng)功救治。他們發現，利用體細胞基(ji)(ji)因(yin)(yin)轉移LPL447的(de)方法，如果采取出生(sheng)初期(qi)一次性轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)并控制基(ji)(ji)因(yin)(yin)劑量，這(zhe)些純(chun)合(he)子小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)在存(cun)活3個月(yue)后(hou)轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)的(de)表(biao)(biao)達(da)便(bian)基(ji)(ji)本(ben)消失，從(cong)而表(biao)(biao)現出極度的(de)高甘(gan)油三(san)(san)酯血(xue)(xue)(xue)癥。其血(xue)(xue)(xue)漿甘(gan)油三(san)(san)酯水平在禁食時可高達(da)1萬毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)（正(zheng)常小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)為20毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)至(zhi)40毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)，人(ren)類(lei)為80毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)至(zhi)100毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)），血(xue)(xue)(xue)漿完全(quan)呈乳糜(mi)狀。除了極度高甘(gan)油三(san)(san)酯血(xue)(xue)(xue)癥外，這(zhe)種小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)血(xue)(xue)(xue)漿的(de)高密度脂蛋白也(ye)極度降(jiang)低，只有正(zheng)常小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)1/4左右(you)（純(chun)合(he)子小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)為12毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)，正(zheng)常小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)為50毫(hao)(hao)克(ke)(ke)/分(fen)(fen)升(sheng)）。

據悉，目前這種(zhong)小鼠已經在北大(da)醫學部大(da)量繁(fan)殖(zhi)。利用這種(zhong)極度(du)高甘(gan)油三(san)酯的純(chun)合子小鼠，可以進行(xing)大(da)規模的降(jiang)脂和調脂藥物篩選。

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