在(zai)第十五屆世界(jie)藥(yao)理學(xue)大會上(shang)(shang)，設在(zai)新加坡的諾(nuo)華熱帶疾病研(yan)究(jiu)所(suo)，以(yi)大會壁報(bao)的形式，介紹(shao)了以(yi)登革熱病毒(du)NS3蛋白酶為定(ding)向靶標的新藥(yao)開發進展(zhan)。這些進展(zhan)表明，多項突破性成(cheng)果為早日完成(cheng)治(zhi)療(liao)登革熱的高(gao)效藥(yao)物(wu)的研(yan)究(jiu)提供了堅實(shi)的科研(yan)基礎，相(xiang)關論文(wen)已經發表在(zai)著名學(xue)術雜(za)志(zhi)《自然(ran)·結構與(yu)分子生物(wu)學(xue)》上(shang)(shang)。
該研究主要參(can)與(yu)(yu)者(zhe)之一(yi)的(de)(de)尹(yin)正博(bo)士在(zai)壁報交流(liu)時介紹說，登(deng)革熱(re)(re)廣泛(fan)流(liu)行于熱(re)(re)帶和(he)亞(ya)熱(re)(re)帶的(de)(de)100多個國家和(he)地區，但目前(qian)世界上(shang)尚無有效的(de)(de)疫苗(miao)可(ke)以(yi)預防登(deng)革熱(re)(re)，也沒有特效抗病(bing)毒(du)藥物有效治(zhi)療登(deng)革熱(re)(re)。而針對登(deng)革熱(re)(re)的(de)(de)藥物研究與(yu)(yu)開發(fa)是(shi)建立在(zai)登(deng)革熱(re)(re)病(bing)毒(du)的(de)(de)基因組和(he)病(bing)毒(du)復(fu)制過程的(de)(de)研究基礎上(shang)的(de)(de)。
尹正(zheng)指出，登(deng)(deng)革熱(re)病(bing)毒的復制(zhi)是通過核糖(tang)核酸的蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)表達，生成多聚長鏈(lian)蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)，進(jin)一步酶(mei)(mei)(mei)解成為(wei)具有不同(tong)功(gong)能的蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)。登(deng)(deng)革熱(re)病(bing)毒NS3蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)(mei)(mei)在(zai)這一病(bing)毒復制(zhi)的生物(wu)化學(xue)過程中起到(dao)關鍵作用，實驗表明，當該蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)(mei)(mei)失效后，登(deng)(deng)革熱(re)病(bing)毒就無法進(jin)行復制(zhi)。因此，NS3蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)(mei)(mei)為(wei)針(zhen)對(dui)性地開(kai)發高效抗病(bing)毒的登(deng)(deng)革熱(re)化學(xue)藥物(wu)研究提供了機會：以NS3蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)酶(mei)(mei)(mei)為(wei)靶(ba)點(dian)，設(she)計和開(kai)發小分子化學(xue)高效酶(mei)(mei)(mei)抑制(zhi)劑(ji)。
諾華熱帶疾病研究(jiu)所組(zu)成了一個由生物、化學、結構學等多學科(ke)研究(jiu)人員組(zu)成的(de)跨學科(ke)的(de)科(ke)研團隊，進(jin)行以登(deng)革熱病毒NS3蛋白酶為定向靶標(biao)的(de)新藥開發工作。在不(bu)到兩年(nian)的(de)時間內，這一課題(ti)的(de)研究(jiu)取得了多項突(tu)破(po)性的(de)進(jin)展。
首先，他們成(cheng)(cheng)功地利用重組蛋白(bai)表達(da)技術實(shi)現了(le)(le)具(ju)有活性的(de)(de)離體登(deng)革(ge)熱(re)病毒蛋白(bai)酶的(de)(de)生物(wu)合(he)成(cheng)(cheng)和純化，建立了(le)(le)以熒(ying)光檢(jian)測為基礎(chu)的(de)(de)高(gao)通量(liang)篩(shai)選模型，對(dui)小分子化合(he)物(wu)進行酶抑(yi)制能(neng)力的(de)(de)評估(gu)。在此(ci)基礎(chu)上，他們還通過組合(he)化學的(de)(de)方(fang)法(fa)合(he)成(cheng)(cheng)了(le)(le)一系(xi)列四肽(tai)(tai)和八肽(tai)(tai)化合(he)物(wu)庫(ku)，對(dui)酶的(de)(de)底物(wu)肽(tai)(tai)的(de)(de)序列的(de)(de)選擇(ze)性進行了(le)(le)評估(gu)，找到(dao)了(le)(le)最(zui)優化底物(wu)肽(tai)(tai)序列。
隨著最(zui)優化(hua)底(di)物(wu)肽(tai)序列的確(que)定，他(ta)(ta)們啟動了小分子酶抑制(zhi)(zhi)劑的設計(ji)，合成(cheng)和評估的工作(zuo)。他(ta)(ta)們通過對底(di)物(wu)肽(tai)官能團的修飾，開拓性(xing)地開發出一(yi)系列高活性(xing)的抑制(zhi)(zhi)劑，其中硼(peng)酸類化(hua)合物(wu)的酶抑制(zhi)(zhi)活性(xing)已經高達(da)納摩(mo)爾(er)濃度(du)級。
隨后，進一步(bu)(bu)對醛類化合(he)物的(de)(de)結(jie)構(gou)和(he)活性(xing)之間的(de)(de)構(gou)效(xiao)關(guan)系研(yan)究，使研(yan)究人員對酶和(he)抑(yi)制劑(ji)之間的(de)(de)識(shi)別能力有了初(chu)步(bu)(bu)認識(shi)。與此同(tong)時，他(ta)們成功(gong)地完成了世界上第(di)一個活性(xing)登革(ge)熱(re)病毒(du)蛋白酶的(de)(de)單(dan)晶衍射結(jie)構(gou)圖的(de)(de)測定工作，從(cong)蛋白質的(de)(de)三維(wei)結(jie)構(gou)的(de)(de)角度解釋了酶和(he)抑(yi)制劑(ji)之間的(de)(de)結(jie)合(he)關(guan)系，提供了以(yi)結(jie)構(gou)為基礎的(de)(de)藥物開發的(de)(de)生物合(he)理設(she)計。
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