當(dang)前(qian),抗(kang)(kang)艾(ai)滋病病毒(du)(HIV)藥(yao)物(wu)研究不(bu)斷(duan)翻(fan)新,一些新的抗(kang)(kang)HIV藥(yao)物(wu)相(xiang)繼問世。截至2005年11月,共有26個抗(kang)(kang)HIV藥(yao)物(wu)被美國食品藥(yao)品管理局(FDA)批準(zhun)投入市場。相(xiang)關研究表明,已有的抗(kang)(kang)HIV藥(yao)物(wu)只能降低HIV感染(ran)者體內的病毒(du)載(zai)量,而不(bu)能根治艾(ai)滋病,所以(yi)開發新型(xing)抗(kang)(kang)HIV化學藥(yao)物(wu)仍然(ran)任重道遠。
藥物設計思路明晰
已(yi)有的(de)研(yan)究表明,HIV入侵細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可大致分(fen)為5個階(jie)(jie)段:第(di)一階(jie)(jie)段,HIV外膜(mo)的(de)糖蛋白(bai)gp120特異性地與T淋巴細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表面的(de)CD4分(fen)子結(jie)合(he)(he)(he),并(bing)與輔(fu)助受體(ti)(CCR5,CXCR4等)結(jie)合(he)(he)(he),介導HIV外膜(mo)與靶(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)發(fa)生融合(he)(he)(he),將HIV病(bing)毒(du)(du)(du)核心顆(ke)粒(li)釋放(fang)進入靶(ba)(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。第(di)二(er)階(jie)(jie)段,HIV進入細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)后,病(bing)毒(du)(du)(du)的(de)反轉錄酶以(yi)病(bing)毒(du)(du)(du)RNA為模板,反向轉錄成(cheng)雙鏈病(bing)毒(du)(du)(du)DNA。第(di)三階(jie)(jie)段,部分(fen)合(he)(he)(he)成(cheng)的(de)雙鏈DNA以(yi)核酸(suan)-蛋白(bai)復合(he)(he)(he)體(ti)的(de)形式轉運到細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)核內,通過病(bing)毒(du)(du)(du)的(de)整合(he)(he)(he)酶與宿主細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)DNA整合(he)(he)(he)。第(di)四階(jie)(jie)段,病(bing)毒(du)(du)(du)DNA在(zai)宿主細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)內轉錄成(cheng)mRNA,并(bing)經(jing)過剪接、翻譯,合(he)(he)(he)成(cheng)病(bing)毒(du)(du)(du)所需的(de)結(jie)構蛋白(bai)。第(di)五(wu)階(jie)(jie)段,已(yi)合(he)(he)(he)成(cheng)的(de)蛋白(bai)與病(bing)毒(du)(du)(du)在(zai)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)膜(mo)上重新裝配形成(cheng)新的(de)病(bing)毒(du)(du)(du)顆(ke)粒(li),通過芽(ya)生從細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)釋放(fang)。
依據HIV感染細胞的(de)(de)5個階段特點,設計抗HIV化(hua)學藥(yao)物(wu)的(de)(de)思路就(jiu)得(de)以明晰(xi),可(ke)以劃分為(wei)針對HIV的(de)(de)五類抑制(zhi)劑(ji):進入(ru)宿主細胞抑制(zhi)劑(ji),逆轉錄酶(mei)抑制(zhi)劑(ji),整合(he)酶(mei)抑制(zhi)劑(ji),蛋(dan)白酶(mei)抑制(zhi)劑(ji)(PIs)和裝配及釋(shi)放抑制(zhi)劑(ji)。
進入抑制劑(ji)新品種(zhong)頻(pin)現(xian)
進(jin)入抑(yi)制(zhi)劑是通過(guo)阻止HIV和宿(su)主(zhu)細(xi)胞的(de)(de)粘附融(rong)合而達到抑(yi)制(zhi)HIV復制(zhi)的(de)(de)目(mu)的(de)(de)。其靶(ba)點包括宿(su)主(zhu)細(xi)胞膜受體(ti)和病毒外(wai)膜蛋白。
目(mu)(mu)前惟一獲FDA批準上(shang)市的(de)(de)(de)(de)進(jin)(jin)入(ru)抑(yi)制(zhi)劑(ji)是恩夫(fu)韋(wei)地(di)。恩夫(fu)韋(wei)地(di)能和HIV膜蛋(dan)白gp41結合,從而(er)抑(yi)制(zhi)HIV和宿主細(xi)胞的(de)(de)(de)(de)融合。Vicriviroc(SCH-D)和Maraviroc(UK-427,857)是目(mu)(mu)前正在(zai)(zai)進(jin)(jin)行I鄄II期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)種進(jin)(jin)入(ru)抑(yi)制(zhi)劑(ji)。試(shi)(shi)驗(yan)將(jiang)研(yan)究它們對那(nei)些接受其他抗逆轉錄藥(yao)(yao)物治(zhi)療(liao)失敗的(de)(de)(de)(de)HIV感(gan)(gan)染者的(de)(de)(de)(de)效果(guo)。已經完成的(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)I期(qi)和II期(qi)的(de)(de)(de)(de)結果(guo)顯示,這兩(liang)個藥(yao)(yao)物都(dou)具有很高的(de)(de)(de)(de)安(an)全性(xing),并能有效降低HIV感(gan)(gan)染者的(de)(de)(de)(de)病(bing)毒載量。另外,PRO542、TNX-355、SP01A和西(xi)夫(fu)韋(wei)肽(tai)均通過(guo)了臨(lin)床(chuang)I期(qi)安(an)全性(xing)試(shi)(shi)驗(yan),正在(zai)(zai)進(jin)(jin)行臨(lin)床(chuang)II期(qi)試(shi)(shi)驗(yan),以(yi)期(qi)確定藥(yao)(yao)物對HIV的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)效。其中,由(you)我國科(ke)研(yan)人員自行研(yan)制(zhi)的(de)(de)(de)(de)西(xi)夫(fu)韋(wei)肽(tai)是一類抑(yi)制(zhi)HIV膜蛋(dan)白gp41的(de)(de)(de)(de)進(jin)(jin)入(ru)抑(yi)制(zhi)劑(ji),和恩夫(fu)韋(wei)地(di)具有相同的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)理,但其藥(yao)(yao)效比(bi)恩夫(fu)韋(wei)地(di)高20倍,是一個很有前途(tu)的(de)(de)(de)(de)抗HIV藥(yao)(yao)物。已完成的(de)(de)(de)(de)Ⅰ期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)表明西(xi)夫(fu)韋(wei)肽(tai)有很好的(de)(de)(de)(de)安(an)全性(xing),其Ⅱ期(qi)臨(lin)床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)已在(zai)(zai)今年年初開始進(jin)(jin)行。另外還(huan)有AMD070、PRO140、AK602、BMS-378806等(deng)4個藥(yao)(yao)物正在(zai)(zai)進(jin)(jin)行臨(lin)床(chuang)I期(qi)試(shi)(shi)驗(yan)。
逆轉錄酶抑制劑研究逐漸深(shen)入(ru)
逆轉錄(lu)酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑通過抑(yi)制(zhi)(zhi)HIV逆轉錄(lu)酶(mei),使HIV不能復制(zhi)(zhi)從(cong)而抑(yi)制(zhi)(zhi)HIV感染。它可分為兩類:核苷(gan)類逆轉錄(lu)酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑和非核苷(gan)類逆轉錄(lu)酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑。
目前處于臨(lin)床(chuang)試驗階段的(de)核苷類(lei)逆轉錄(lu)酶抑制劑主要有(you)DFC(Dexelvucitabine,Reverset)、Elvucitabine、DAPD(Amdoxovir)和(he)MIV-210(FLG)等4個(ge),這(zhe)4個(ge)藥物(wu)都已經通過(guo)I期(qi)臨(lin)床(chuang)安全性試驗。其中Elvucitabine、DAPD和(he)MIV-210均同時(shi)具有(you)抗乙肝(gan)病毒(HBV)的(de)效(xiao)(xiao)果,Elvucitabine對(dui)那些接(jie)受(shou)拉(la)米(mi)夫定(ding)治(zhi)療失(shi)敗的(de)HIV感染者也(ye)有(you)效(xiao)(xiao)。臨(lin)床(chuang)II期(qi)試驗將進一步研(yan)究(jiu)這(zhe)些藥物(wu)治(zhi)療HIV的(de)藥效(xiao)(xiao),以(yi)及(ji)它(ta)們對(dui)那些接(jie)受(shou)拉(la)米(mi)夫定(ding)、齊多(duo)夫定(ding)等已有(you)藥物(wu)治(zhi)療失(shi)敗的(de)HIV感染者的(de)治(zhi)療效(xiao)(xiao)果。
進入臨床試驗的非(fei)核苷類逆轉錄酶抑(yi)制劑主要(yao)有:CalanolideA、Etravir-ine(TMC125)、BILR355BS、KP1461、DOT(Dioxolanethymidine)、TMC278、GW5634(695634)等7個。
CalanolideA是從(cong)一種熱帶雨林(lin)植物(wu)中提取的(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)。臨(lin)床(chuang)IIa期(qi)結(jie)(jie)果顯示,它(ta)和利(li)托那韋(wei)聯合(he)(he)使用能有效增(zeng)強抗HIV的(de)(de)(de)藥(yao)效,其臨(lin)床(chuang)IIb期(qi)正在(zai)進(jin)行當中。對(dui)TMC125的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)發現它(ta)對(dui)那些(xie)接受依發韋(wei)倫和奈韋(wei)拉平治療失敗的(de)(de)(de)HIV感染者也同樣有效,其臨(lin)床(chuang)II期(qi)將(jiang)進(jin)一步研究(jiu)該藥(yao)與核苷類逆(ni)轉(zhuan)錄(lu)酶抑制劑(ji)、蛋白酶抑制劑(ji)聯合(he)(he)用藥(yao)的(de)(de)(de)效果。BILR355BS已完成臨(lin)床(chuang)I期(qi)試驗結(jie)(jie)果表(biao)明(ming)其對(dui)人(ren)體(ti)是安全的(de)(de)(de),并(bing)且具有極好的(de)(de)(de)抗HIV逆(ni)轉(zhuan)錄(lu)的(de)(de)(de)藥(yao)效,包括(kuo)野生型HIV和對(dui)現有的(de)(de)(de)非(fei)核苷類逆(ni)轉(zhuan)錄(lu)酶抑制劑(ji)有抗性(xing)的(de)(de)(de)突變型HIV。
整合酶抑制劑成(cheng)為(wei)研究亮點
治療艾(ai)滋(zi)病的(de)現(xian)有(you)藥物(wu),主要(yao)都是逆轉錄酶和蛋白酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)。這些藥物(wu)的(de)長期使用(yong)(yong),已經導致近(jin)年來檢測到(dao)的(de)抗藥性(xing)HIV越來越多(duo)。因此(ci),科研人員轉而把目光(guang)瞄準(zhun)了(le)整合酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)研究(jiu)。逆轉錄產生的(de)病毒雙鏈DNA需要(yao)在(zai)病毒整合酶的(de)作用(yong)(yong)下和宿主細胞的(de)DNA整合,再進入轉錄過程。因此(ci),抑(yi)制(zhi)病毒整合酶的(de)活(huo)性(xing),使病毒DNA不能(neng)整合到(dao)宿主細胞DNA上,就能(neng)有(you)效(xiao)地抑(yi)制(zhi)HIV感染。目前雖然還沒(mei)有(you)整合酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)類的(de)藥物(wu)被FDA批準(zhun)用(yong)(yong)于HIV治療,但它將(jiang)有(you)望(wang)改變HIV的(de)治療模式。
正在(zai)進(jin)行(xing)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)整合酶抑制(zhi)劑有Gilead9137。它在(zai)日(ri)本完(wan)成的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)Ia期(qi)試驗(yan)(yan)表明,其(qi)在(zai)健康人體內是安全的(de)(de)(de)。已完(wan)成的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)I/II期(qi)結果顯示Gilead9137具有很好(hao)的(de)(de)(de)抗HIV效(xiao)果,美國GileadSciences公(gong)司已于今年(nian)上半年(nian)開始(shi)臨(lin)床(chuang)II期(qi)試驗(yan)(yan),主要研究(jiu)Gilead9137對利托那韋治療HIV的(de)(de)(de)促進(jin)效(xiao)果。
蛋(dan)白(bai)酶抑制劑新藥(yao)上市在即
當前(qian)主要有(you)(you)(you)(you)兩(liang)個蛋白(bai)酶(mei)抑制劑處于臨(lin)床(chuang)試驗階(jie)段(duan),分別是比利時Tibotec公司(si)(si)(si)的(de)TMC114和英國(guo)葛蘭(lan)素史克(ke)公司(si)(si)(si)與美國(guo)Vertex公司(si)(si)(si)聯合開發的(de)GW640385(VX-385)。TMC114于去年(nian)4月(yue)份開始(shi)臨(lin)床(chuang)III期(qi)試驗,已(yi)完成的(de)臨(lin)床(chuang)I期(qi)和II期(qi)結果顯示,TMC114能顯著減少HIV感染者血液內的(de)病毒(du)載量,并且對(dui)那些對(dui)已(yi)有(you)(you)(you)(you)蛋白(bai)酶(mei)抑制劑有(you)(you)(you)(you)抗性(xing)的(de)HIV感染者也(ye)有(you)(you)(you)(you)療效(xiao)。Tibotec公司(si)(si)(si)預計TMC114能在今(jin)年(nian)通過(guo)美國(guo)FDA和歐洲藥物管理(li)部門的(de)批準(zhun)上市。GW640385于2005年(nian)8月(yue)份開始(shi)臨(lin)床(chuang)II期(qi)試驗,前(qian)期(qi)研(yan)究也(ye)表明(ming)它對(dui)那些對(dui)已(yi)有(you)(you)(you)(you)PIs有(you)(you)(you)(you)抗性(xing)的(de)HIV感染者也(ye)同樣有(you)(you)(you)(you)一定的(de)療效(xiao)。
其他類型(xing)藥物(wu)開拓治療新途(tu)徑
除了以上這些研究進(jin)(jin)程相(xiang)對(dui)平穩的藥物(wu)類型以外,近年(nian)來(lai),還有(you)一些新的抗HIV化學藥物(wu)也開始從(cong)實(shi)驗室(shi)進(jin)(jin)入(ru)臨(lin)床(chuang)試驗,其中進(jin)(jin)展(zhan)比較(jiao)迅速的有(you)成(cheng)熟抑制劑和(he)鋅指(zhi)抑制劑。
美國Panacos公司的(de)(de)(de)PA457是目(mu)前(qian)惟一處于臨(lin)床(chuang)試驗(yan)(yan)階段的(de)(de)(de)成熟(shu)抑制劑(ji)類抗HIV藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)。目(mu)前(qian)這個藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)I期試驗(yan)(yan)已經(jing)完成,結(jie)果(guo)表明(ming)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)對人(ren)體(ti)是安全的(de)(de)(de)。臨(lin)床(chuang)IIa期試驗(yan)(yan)也有(you)了初步結(jie)果(guo),表明(ming)PA457對初次接(jie)受(shou)治(zhi)療的(de)(de)(de)HIV感(gan)染者具有(you)顯著的(de)(de)(de)降低病毒載量的(de)(de)(de)效(xiao)果(guo)。臨(lin)床(chuang)IIb期試驗(yan)(yan)已于今年初開始。
ADA(偶氮二甲(jia)酰(xian)胺)是目(mu)前正在進行(xing)臨(lin)(lin)床試(shi)驗的一種鋅指(zhi)抑制劑類抗HIV藥(yao)(yao)物(wu)。2001年(nian)報道的臨(lin)(lin)床I/II初步(bu)(bu)結果(guo)表明,該(gai)藥(yao)(yao)總體上是安全的。對抗逆(ni)轉錄病(bing)(bing)毒(du)治(zhi)療失敗(bai)的HIV感(gan)染(ran)者用ADA治(zhi)療,結果(guo)顯示,ADA增加了CD4細(xi)(xi)胞(bao)的百分(fen)比、增加了CD4/CD8比、降低了血漿病(bing)(bing)毒(du)載量(liang)。但是,在治(zhi)療過程(cheng)中,藥(yao)(yao)物(wu)對部分(fen)感(gan)染(ran)者產生(sheng)了一些副作用,如(ru)中毒(du)性(xing)腎損害(hai)、輕度葡萄(tao)糖耐受不良(liang)、CD4細(xi)(xi)胞(bao)毒(du)性(xing)等,這表明ADA需要進行(xing)進一步(bu)(bu)改善才(cai)能進入(ru)下一步(bu)(bu)大規模的臨(lin)(lin)床試(shi)驗。
本文地址(zhi)://n85e38t.cn/zhongyizatan/77558.html.
聲明: 我們(men)致力于保護作(zuo)(zuo)者(zhe)版權(quan),注(zhu)重分享,被(bei)刊用文(wen)章因無法核實真實出處(chu),未能及(ji)時與(yu)作(zuo)(zuo)者(zhe)取得聯系,或有版權(quan)異議(yi)的,請聯系管(guan)理(li)員,我們(men)會(hui)立即處(chu)理(li),本站(zhan)部(bu)分文(wen)字與(yu)圖片資源(yuan)來自于網絡,轉載是(shi)出于傳遞更多信息(xi)之(zhi)目的,若有來源(yuan)標(biao)注(zhu)錯誤或侵犯了您的合法權(quan)益(yi),請立即通知我們(men)(管(guan)理(li)員郵箱:),情(qing)況屬實,我們(men)會(hui)第(di)一(yi)時間予以刪(shan)除,并同時向您表示(shi)歉(qian)意,謝謝!