是什么使(shi)得一(yi)(yi)些類型的(de)細菌(jun)對(dui)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)抗生素(su)產生了(le)耐藥(yao)性？美(mei)國圣·猶大兒(er)童醫院的(de)一(yi)(yi)項新研(yan)究(jiu)表明，這個(ge)現象背(bei)后的(de)一(yi)(yi)個(ge)令(ling)人(ren)(ren)(ren)驚訝的(de)研(yan)究(jiu)結果為人(ren)(ren)(ren)們了(le)解兒(er)童所患的(de)一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)罕見的(de)大腦退(tui)化(hua)疾病——泛(fan)酸激酶(mei)相關神(shen)經退(tui)化(hua)癥(zheng)（PKAN）提供了(le)重要線索。通(tong)過對(dui)泛(fan)酸激酶(mei)的(de)三維結構進行(xing)研(yan)究(jiu)，研(yan)究(jiu)人(ren)(ren)(ren)員將抗生素(su)耐藥(yao)性與這種(zhong)(zhong)大腦疾病聯系在一(yi)(yi)起。該研(yan)究(jiu)的(de)結果刊(kan)登在8月16日(ri)出版的(de)《結構》（Structure）雜志上(shang)。
泛(fan)(fan)酸激酶(mei)能(neng)(neng)(neng)觸發(fa)輔(fu)酶(mei)A(CoA)產生過(guo)程(cheng)的(de)(de)第一(yi)步，而CoA則是所有(you)生命體不可(ke)或(huo)缺(que)的(de)(de)一(yi)種重(zhong)要分子(zi)。CoA在細(xi)胞從脂肪酸和(he)糖獲得(de)能(neng)(neng)(neng)量的(de)(de)能(neng)(neng)(neng)力(li)中(zhong)起到關(guan)鍵作用。細(xi)菌也(ye)需要CoA來形成它們的(de)(de)細(xi)胞壁。泛(fan)(fan)酸激酶(mei)的(de)(de)職責就是分別“抓(zhua)”住一(yi)種泛(fan)(fan)酸（維生素B5）和(he)另外一(yi)種含有(you)磷酸基團的(de)(de)分子(zi)，接(jie)著該酶(mei)將磷酸基團移走并連(lian)接(jie)到泛(fan)(fan)酸上(shang)(shang)。在人類中(zhong)，這種酶(mei)產生的(de)(de)某些突變能(neng)(neng)(neng)妨礙(ai)將磷酸連(lian)接(jie)到泛(fan)(fan)酸上(shang)(shang)的(de)(de)能(neng)(neng)(neng)力(li)，從而減少CoA的(de)(de)制(zhi)造(zao)并導致(zhi)泛(fan)(fan)酸激酶(mei)相關(guan)神經退化癥。
研究(jiu)人(ren)員已經知道一類(lei)叫做(zuo)泛(fan)(fan)酸(suan)(suan)氨基化(hua)物(wu)（pantothenamides）的抗生素能(neng)夠模擬維生素B5并進入這種酶中，從而抑(yi)制細菌產生脂(zhi)肪酸(suan)(suan)的能(neng)力。不同(tong)類(lei)型(xing)的細菌會形成自己獨特版本的泛(fan)(fan)酸(suan)(suan)激(ji)酶，如I、II、III型(xing)。
這(zhe)個研究(jiu)組(zu)此(ci)前(qian)還(huan)確定出I型(xing)泛(fan)(fan)酸(suan)激(ji)(ji)(ji)酶(mei)的結(jie)構(gou)和(he)功能(neng)(neng)。他(ta)們想知道結(jie)構(gou)差異很(hen)大的II型(xing)和(he)III型(xing)泛(fan)(fan)酸(suan)激(ji)(ji)(ji)酶(mei)如何行使(shi)相同(tong)的功能(neng)(neng)，為什么具有III型(xing)酶(mei)的細菌(jun)會(hui)對pantothenamide抗生素(su)產生耐藥性。此(ci)外，研究(jiu)組(zu)還(huan)希望通過比較細菌(jun)的泛(fan)(fan)酸(suan)激(ji)(ji)(ji)酶(mei)和(he)人類的泛(fan)(fan)酸(suan)激(ji)(ji)(ji)酶(mei)來更好(hao)地了(le)解人類患PKAN的病因。研究(jiu)人員利用(yong)X射(she)線晶體學技(ji)術獲(huo)得了(le)II型(xing)和(he)III型(xing)泛(fan)(fan)酸(suan)激(ji)(ji)(ji)酶(mei)以及(ji)它(ta)們與(yu)泛(fan)(fan)酸(suan)和(he)ATP（提(ti)供磷酸(suan)基團的能(neng)(neng)量分子）相互(hu)作用(yong)時的三(san)維(wei)圖(tu)像。
首先，研究人員結(jie)晶了這(zhe)種酶的樣品并用(yong)X射(she)線轟擊(ji)該結(jie)晶晶體；然(ran)后，他們(men)(men)利用(yong)產生的光(guang)衍(yan)射(she)模式構建(jian)出不同(tong)類型(xing)泛(fan)酸(suan)激酶扭(niu)轉、折疊氨基酸(suan)鏈的計算機三(san)維模型(xing)，以(yi)及它(ta)們(men)(men)與(yu)其(qi)他分子相互(hu)作用(yong)的模型(xing)。
當研(yan)(yan)究(jiu)這些圖像時，研(yan)(yan)究(jiu)人員意識(shi)到構(gou)成(cheng)(cheng)每種類型(xing)酶的(de)(de)(de)單(dan)體(ti)(ti)（亞基）是(shi)由(you)差(cha)異很大(da)的(de)(de)(de)氨(an)基酸(suan)鏈(lian)構(gou)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)，但是(shi)它(ta)們卻折疊成(cheng)(cheng)幾乎相同(tong)結構(gou)的(de)(de)(de)三(san)維單(dan)體(ti)(ti)構(gou)型(xing)。這一發現令研(yan)(yan)究(jiu)人員非常驚訝，因為每個鏈(lian)上(shang)的(de)(de)(de)不同(tong)氨(an)基酸(suan)具有不同(tong)的(de)(de)(de)尺寸和(he)生化特征(zheng)，因此它(ta)們應該是(shi)不可(ke)能形成(cheng)(cheng)相同(tong)的(de)(de)(de)三(san)維結構(gou)的(de)(de)(de)。
這個(ge)(ge)現象還不(bu)止(zhi)于此(ci)。接下(xia)來(lai)的(de)分析(xi)顯示(shi)，每(mei)對(dui)相(xiang)同(tong)形(xing)狀(zhuang)的(de)單(dan)體能以一種(zhong)新穎的(de)方式相(xiang)互結合(he)，從而(er)形(xing)成同(tong)一個(ge)(ge)酶(mei)的(de)兩個(ge)(ge)版本(ben)，雖然它們看起來(lai)不(bu)像，但卻(que)行(xing)使相(xiang)同(tong)的(de)功能。研究(jiu)人(ren)員(yuan)分析(xi)說，兩種(zhong)類(lei)型酶(mei)的(de)編(bian)碼(ma)基因是由(you)一個(ge)(ge)共同(tong)的(de)祖先基因進(jin)化(hua)而(er)來(lai)。這個(ge)(ge)共同(tong)的(de)基因發(fa)生進(jin)化(hua)并(bing)形(xing)成最終的(de)II型和III酶(mei)結構，雖然外(wai)形(xing)和工作方式不(bu)同(tong)，但起到的(de)功能卻(que)相(xiang)同(tong)。
這(zhe)些三維圖像揭示(shi)出(chu)兩種類型(xing)的(de)(de)泛酸(suan)激酶如何(he)以不同(tong)的(de)(de)方式執行相(xiang)同(tong)的(de)(de)任務，而且還(huan)表明金(jin)黃葡萄球菌中的(de)(de)II型(xing)泛酸(suan)酶在它的(de)(de)氨基酸(suan)鏈的(de)(de)環(huan)和扭轉處(chu)有一個空(kong)出(chu)來的(de)(de)“洞(dong)穴”——正是(shi)這(zhe)個“洞(dong)”讓pantothenamide抗(kang)生素(su)滑進酶的(de)(de)內部。但是(shi)，假(jia)(jia)單胞菌的(de)(de)III型(xing)酶則沒有這(zhe)個洞(dong)，因此抗(kang)生素(su)不能進入酶中，正是(shi)這(zhe)一結構使假(jia)(jia)單胞菌對(dui)這(zhe)類抗(kang)生素(su)產生了(le)抗(kang)藥性。
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