據國(guo)家食(shi)品藥品監督(du)管理局藥品審評中(zhong)心有關人(ren)士在本屆(jie)研討會上透露：2005年，國(guo)家藥品審評中(zhong)心收審化學(xue)藥物(wu)16749個(ge)，其中(zhong)注冊分類5品種(zhong)(注：改變國(guo)內已上市銷售(shou)藥品的劑(ji)型，但不改變給藥途徑的制劑(ji))2550個(ge)，占(zhan)15.22%；2006年截止到10月15日，收審化學(xue)藥物(wu)10695個(ge)，其中(zhong)注冊分類5品種(zhong)1526個(ge)，占(zhan)14.26%。
出于各(ge)種(zhong)原因，許多已上市(shi)的(de)藥(yao)品(pin)(pin)都會考慮改變原有劑(ji)(ji)型，或改變給藥(yao)途(tu)徑，如(ru)(ru)由片劑(ji)(ji)變為注射劑(ji)(ji)，或者不(bu)改變給藥(yao)途(tu)徑，如(ru)(ru)片劑(ji)(ji)改為膠囊劑(ji)(ji)。在(zai)(zai)藥(yao)物(wu)改變劑(ji)(ji)型的(de)研(yan)(yan)發(fa)(fa)過程中，存(cun)在(zai)(zai)著各(ge)種(zhong)各(ge)樣需要注意和探(tan)討的(de)問題(ti)。在(zai)(zai)本(ben)屆(jie)研(yan)(yan)討會第二分會場，國(guo)內外藥(yao)企負(fu)責研(yan)(yan)發(fa)(fa)的(de)有關人員以及國(guo)家藥(yao)品(pin)(pin)審評中心的(de)專家，就如(ru)(ru)何(he)科學合理地進(jin)(jin)行(xing)改變劑(ji)(ji)型的(de)藥(yao)物(wu)研(yan)(yan)發(fa)(fa)以實例(li)為佐證(zheng)進(jin)(jin)行(xing)了深入地交流(liu)。
速釋(shi)片改分散片宜三面出擊
毫無疑問，藥(yao)物研(yan)(yan)發的(de)最根本目地(di)是(shi)為(wei)(wei)(wei)患者(zhe)服務，改劑型研(yan)(yan)究也不例外。阿斯利康制藥(yao)公司外部藥(yao)學項目總(zong)監(jian)克里斯·波(bo)特(te)博士(shi)的(de)看法(fa)充分體現了這(zhe)一點。他認為(wei)(wei)(wei)，開發一種新的(de)劑型首先需(xu)(xu)要(yao)考(kao)慮(lv)患者(zhe)或醫生、護士(shi)或藥(yao)劑師的(de)需(xu)(xu)要(yao)，如是(shi)否療效更佳，是(shi)否可以(yi)改善安(an)全性，是(shi)否服用更為(wei)(wei)(wei)方(fang)便。具體來說，可以(yi)從安(an)全性、質量及臨床三(san)個方(fang)面來綜合考(kao)慮(lv)，積極(ji)出擊。
他舉(ju)例說，某一(yi)用于有或無(wu)先兆偏頭痛的(de)(de)急性治療藥(yao)(yao)物(wu)，批準(zhun)上市的(de)(de)有2.5豪克和5毫(hao)克兩(liang)種(zhong)規格(ge)的(de)(de)速釋片(pian)，推薦(jian)劑(ji)量為2.5毫(hao)克，單劑(ji)量給藥(yao)(yao)，安(an)全(quan)范圍(wei)寬。但基于以下兩(liang)方(fang)面(mian)的(de)(de)想法，即(ji)期望起效(xiao)能夠更快、解(jie)決(jue)偏頭痛患者經常有的(de)(de)吞(tun)咽困難問題(ti)，他們思考將其開發成口(kou)腔分(fen)散片(pian)，以達(da)到快速分(fen)散、有助吞(tun)服、無(wu)需用水的(de)(de)目的(de)(de)。口(kou)腔分(fen)散片(pian)也是一(yi)種(zhong)固體制劑(ji)，對口(kou)味(wei)有要求，與速釋片(pian)有相同的(de)(de)給藥(yao)(yao)途徑，但藥(yao)(yao)物(wu)崩(beng)解(jie)的(de)(de)部位不同，生物(wu)等效(xiao)性和藥(yao)(yao)代動(dong)力學會(hui)發生改變。
克里(li)斯·波(bo)特(te)博士(shi)說，首先(xian)他(ta)們了解了傳統速釋片(pian)相關(guan)(guan)的(de)(de)背景資料，如(ru)毒(du)(du)理學研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)情(qing)況(kuang)(kuang)（包括了大(da)鼠和小鼠的(de)(de)急性(xing)毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)、大(da)鼠及犬中的(de)(de)1個月毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)、大(da)鼠的(de)(de)6個月毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)、犬的(de)(de)6個月和12個月毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)、小鼠和大(da)鼠的(de)(de)致癌性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)、生(sheng)殖(zhi)毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)和基因毒(du)(du)性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)等），藥(yao)動學研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)情(qing)況(kuang)(kuang)（快速完全吸收(shou)，原型藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)平均絕對(dui)生(sheng)物(wu)(wu)利用度為40%），藥(yao)代學情(qing)況(kuang)(kuang)（活性(xing)代謝產物(wu)(wu)在動物(wu)(wu)模型中有2~6倍(bei)的(de)(de)效力，存在良好的(de)(de)量效關(guan)(guan)系）等等。
在掌握了(le)這些背景(jing)后，克里(li)斯(si)·波特(te)博士說，第一方面要考慮安全(quan)性，此時應確定研究(jiu)的(de)規模(mo)多大(da)？不應浪費(fei)已(yi)做的(de)大(da)量毒理實驗(yan)資料。通(tong)過在犬中進(jin)行的(de)小型局(ju)部(bu)口腔耐受性研究(jiu)，回(hui)顧已(yi)有(you)的(de)臨床前和臨床數(shu)據，他們發現(xian)分散片的(de)開發是(shi)可(ke)行的(de)，可(ke)以繼續支持單(dan)劑量給藥研究(jiu)。
第(di)二(er)個方面，要考慮(lv)質量(liang)問題(ti)，如藥(yao)物(wu)配(pei)方如何完成，包括甜味(wei)劑、泡騰劑、口味(wei)、包衣(yi)等(deng)等(deng)。他(ta)們使用(yong)空白(bai)片評估了三個量(liang)的(de)甜味(wei)劑阿(a)司巴甜，使用(yong)泡騰劑幫(bang)助藥(yao)物(wu)在(zai)口腔分散，以(yi)改善(shan)口感和幫(bang)助吞咽。最終以(yi)五種(zhong)(zhong)口味(wei)的(de)分散片與(yu)空白(bai)片比較，篩選出兩(liang)種(zhong)(zhong)口味(wei)，并確(que)定了一(yi)種(zhong)(zhong)口味(wei)的(de)分散片。研究發現，其能(neng)快(kuai)速(su)分散（小于20秒(miao)）、迅速(su)溶解（3分鐘(zhong)內100%溶完）。
另外，還有(you)一個(ge)方面(mian)需要重(zhong)視，就是進行(xing)臨床研(yan)究。他們進行(xing)了兩個(ge)試(shi)驗：第一個(ge)是在(zai)健康志(zhi)愿(yuan)者(zhe)中進行(xing)的(de)(de)小(xiao)規(gui)模試(shi)驗，主要比較(jiao)兩種(zhong)口(kou)味(wei)分散片的(de)(de)口(kou)感，比較(jiao)原藥(yao)(yao)顆(ke)粒包(bao)(bao)衣和(he)不(bu)包(bao)(bao)衣片的(de)(de)差異(yi)。得(de)到的(de)(de)結論(lun)認為(wei)，不(bu)同患者(zhe)對口(kou)味(wei)有(you)不(bu)同的(de)(de)偏好(hao)，包(bao)(bao)衣不(bu)影(ying)響藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)藥(yao)(yao)代(dai)動力學；第二(er)個(ge)試(shi)驗是在(zai)有(you)統計功(gong)效(xiao)(xiao)的(de)(de)健康志(zhi)愿(yuan)者(zhe)中進行(xing)的(de)(de)。結果發(fa)現，未包(bao)(bao)衣片與傳(chuan)統片生物(wu)等效(xiao)(xiao)，分散片未顯示明顯的(de)(de)藥(yao)(yao)代(dai)動力學優勢，包(bao)(bao)衣未使口(kou)感發(fa)生變化(hua)，沒(mei)有(you)出現與處方相關的(de)(de)安全問題。最終他們認為(wei)，快(kuai)速分散片可用(yong)于(yu)有(you)吞咽困難(nan)的(de)(de)患者(zhe)，藥(yao)(yao)效(xiao)(xiao)作(zuo)用(yong)與傳(chuan)統片劑無(wu)異(yi)，是一種(zhong)出色的(de)(de)口(kou)服替代(dai)產(chan)品。最終，該藥(yao)(yao)在(zai)多數西方國家得(de)到批準。
此外，他們還遵循從安全性(xing)(xing)、質量、臨床(chuang)三(san)個方面考慮的(de)原則，將該產品開發成了便(bian)于患者(zhe)服用、快速起(qi)效、在惡心的(de)患者(zhe)中有效性(xing)(xing)、安全性(xing)(xing)與口服給藥相等的(de)鼻噴(pen)劑，也被多數西方國(guo)家批準。
口服劑改注(zhu)(zhu)射劑應注(zhu)(zhu)重四大要點(dian)
為(wei)(wei)提高(gao)臨床療效，改善藥物的生物利用度，避免首過效應，減少對(dui)胃腸道的直接刺(ci)激，研發(fa)人員會考慮(lv)將(jiang)某口(kou)服制(zhi)劑(ji)(ji)改變為(wei)(wei)注(zhu)射(she)制(zhi)劑(ji)(ji)。國家食品(pin)(pin)藥品(pin)(pin)監督管理(li)局藥品(pin)(pin)審評(ping)中(zhong)心審評(ping)三部項(xiang)目負(fu)責人孫濤(tao)輔(fu)以實例介(jie)紹(shao)了口(kou)服制(zhi)劑(ji)(ji)改為(wei)(wei)注(zhu)射(she)制(zhi)劑(ji)(ji)研發(fa)與評(ping)價(jia)的整體思路。
他(ta)首先著重強調了(le)立(li)題(ti)的(de)(de)(de)合(he)理性(xing)，建議要(yao)考(kao)慮(lv)到藥(yao)(yao)物(wu)藥(yao)(yao)代動力(li)學性(xing)質有(you)(you)無(wu)改善、有(you)(you)效性(xing)有(you)(you)無(wu)提高(gao)、胃(wei)腸(chang)道的(de)(de)(de)刺激(ji)性(xing)有(you)(you)無(wu)減少(shao)等(deng)可能對立(li)題(ti)起到關鍵支持作用的(de)(de)(de)方面。例(li)如有(you)(you)一(yi)喹諾酮(tong)類抗(kang)菌藥(yao)(yao)口(kou)服(fu)(fu)劑(ji)(ji)型，于1993年和1996年分(fen)別在國外和國內(nei)上(shang)市，但均未(wei)見注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)(ji)型上(shang)市。國內(nei)有(you)(you)單位(wei)想開發成注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)(ji)用于重癥(zheng)感染患者。他(ta)說：“我們來分(fen)析(xi)一(yi)下(xia)，重癥(zheng)患者以住院病人(ren)為多，感染主要(yao)是(shi)銅綠假單孢菌感染等(deng)，從體外藥(yao)(yao)效學結果(guo)看(kan)(kan)，該藥(yao)(yao)的(de)(de)(de)療(liao)效較(jiao)差。從藥(yao)(yao)代動力(li)學來看(kan)(kan)，口(kou)服(fu)(fu)制劑(ji)(ji)生物(wu)利(li)用度已經很高(gao)了(le)，改成注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)(ji)優勢(shi)不明顯。此外，該藥(yao)(yao)的(de)(de)(de)半衰期長（35~40小時(shi)），在安全(quan)性(xing)擔憂(you)多的(de)(de)(de)情況下(xia)，一(yi)旦發生不良反應，不利(li)于藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)消除。而從片劑(ji)(ji)目前的(de)(de)(de)應用來看(kan)(kan)，因(yin)藥(yao)(yao)效學沒有(you)(you)太大的(de)(de)(de)特點，國內(nei)應用較(jiao)少(shao)。根據以上(shang)考(kao)慮(lv)，其立(li)題(ti)的(de)(de)(de)合(he)理性(xing)存在問題(ti)，不宜進行(xing)劑(ji)(ji)型的(de)(de)(de)改變(bian)。”
那(nei)么，口服制(zhi)劑改為(wei)(wei)注(zhu)射制(zhi)劑，應從哪(na)些方面(mian)來著手呢？他認(ren)為(wei)(wei)，研發與(yu)評價的要點在于藥學、藥理(li)毒理(li)學、臨床(chuang)和(he)綜合(he)分析與(yu)評價四個方面(mian)。
首先是藥學方(fang)面(mian)，在處方(fang)工(gong)藝上，處方(fang)篩選(xuan)要(yao)考(kao)(kao)慮原料藥的溶解(jie)性(xing)和穩定(ding)性(xing)，考(kao)(kao)慮輔(fu)料的選(xuan)擇（對(dui)注(zhu)射(she)給藥的藥用(yong)(yong)要(yao)求和用(yong)(yong)量范圍(wei)），考(kao)(kao)慮特殊(shu)輔(fu)料的適(shi)用(yong)(yong)性(xing)（如(ru)苯甲醇反復肌注(zhu)可引起肌攣縮綜合征，因此禁令用(yong)(yong)于兒童肌注(zhu)）；對(dui)工(gong)藝篩選(xuan)要(yao)全面(mian)進行質量考(kao)(kao)察，如(ru)滅菌工(gong)藝條件(jian)的篩選(xuan)和驗(yan)證。
在質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)控制上，要考(kao)慮(lv)原料藥質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)標(biao)準的提高，如含量(liang)(liang)、有(you)(you)關物(wu)質(zhi)(zhi)、重金屬等(deng)；要考(kao)慮(lv)注射劑(ji)的質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)標(biao)準，如有(you)(you)關物(wu)質(zhi)(zhi)、細菌內毒素(su)限度及方(fang)法(fa)學的驗證等(deng)。
在(zai)穩定(ding)(ding)性(xing)上，要考(kao)慮藥(yao)物(wu)在(zai)水(shui)溶(rong)(rong)液中(zhong)的(de)穩定(ding)(ding)性(xing)是否適合制成注射劑，重點考(kao)慮配伍的(de)穩定(ding)(ding)性(xing)，如可見(jian)異(yi)物(wu)不溶(rong)(rong)性(xing)微粒等；與包(bao)材的(de)穩定(ding)(ding)性(xing)，如倒置或平放(fang)與瓶塞的(de)穩定(ding)(ding)性(xing)等。
其次是藥(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)毒(du)理(li)(li)學方面，要(yao)考慮(lv)藥(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)、藥(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)和安(an)全性(xing)(xing)的(de)改變(bian)。從藥(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)動(dong)力學來看，主(zhu)要(yao)參數如CMAX、AUC及組(zu)織分(fen)(fen)布、代(dai)(dai)謝(xie)情況都會(hui)有(you)所改變(bian)。藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)有(you)效(xiao)性(xing)(xing)也會(hui)改變(bian)，研發(fa)要(yao)體現(xian)改變(bian)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)途徑后的(de)優勢，以體內藥(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)學試驗為(wei)主(zhu)，并(bing)減少(shao)耐藥(yao)(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)的(de)產生。由于暴(bao)露量增加、組(zu)織分(fen)(fen)布改變(bian)、新代(dai)(dai)謝(xie)產物(wu)和新雜質的(de)出(chu)現(xian)，安(an)全性(xing)(xing)的(de)改變(bian)也是不可(ke)避免(mian)的(de)，研究內容應涵蓋安(an)全藥(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)學、單次給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)毒(du)性(xing)(xing)、重(zhong)復給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)毒(du)性(xing)(xing)、注(zhu)射劑特殊安(an)全性(xing)(xing)等。
他又舉(ju)出一個實例證(zheng)實了藥(yao)學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)結果支(zhi)持劑(ji)型改(gai)(gai)變(bian)的(de)(de)成功例子。如某(mou)治療輕、中度(du)急性缺血性腦卒中的(de)(de)口服制劑(ji)，某(mou)單(dan)位擬開(kai)(kai)發為靜(jing)脈(mo)注(zhu)射劑(ji)。腦卒中的(de)(de)治療一般(ban)要(yao)求能快速(su)起(qi)效，從這(zhe)一角度(du)講立題有一定的(de)(de)合理性。藥(yao)代(dai)動力學(xue)(xue)試驗結果顯(xian)(xian)示，改(gai)(gai)注(zhu)射劑(ji)暴露(lu)量(liang)(liang)明顯(xian)(xian)增加，對有效性有所(suo)幫助，組織分布無(wu)差異。藥(yao)理毒理研(yan)究(jiu)表明，沒有出現新的(de)(de)毒性靶器官。同時原(yuan)有的(de)(de)臨床研(yan)究(jiu)表明，口服安全，常見(jian)不良反應僅為轉氨酶輕度(du)升高。綜合這(zhe)幾方面認為，改(gai)(gai)變(bian)劑(ji)型后(hou)藥(yao)代(dai)動力學(xue)(xue)改(gai)(gai)善明顯(xian)(xian)，毒理反應可接受(shou)，可以小劑(ji)量(liang)(liang)從Ⅰ期臨床進行探索(suo)開(kai)(kai)發。
第(di)三是臨(lin)床(chuang)方面(mian)，研(yan)發的(de)(de)(de)總(zong)體原則是按創新藥(yao)的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)思(si)路進行(xing)系(xi)統(tong)探索(suo)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)病例(li)數要符合(he)(he)統(tong)計學(xue)要求，采用比較分析思(si)路進行(xing)設計和(he)(he)評(ping)價(jia)，重(zhong)視(shi)說明書(shu)的(de)(de)(de)撰(zhuan)寫。具體來看，從(cong)(cong)有(you)效性入手，要進行(xing)劑量和(he)(he)給(gei)藥(yao)方案的(de)(de)(de)探索(suo)，科(ke)學(xue)合(he)(he)理(li)地選擇對照(zhao)藥(yao)，以明確(que)(que)有(you)效性；從(cong)(cong)安(an)全(quan)性入手，要結(jie)合(he)(he)口服制劑和(he)(he)已(yi)有(you)注射給(gei)藥(yao)的(de)(de)(de)毒理(li)研(yan)究(jiu)結(jie)果，明確(que)(que)安(an)全(quan)性關(guan)注點，制定(ding)必要的(de)(de)(de)監護或(huo)解(jie)救措施。
最后一方面是(shi)進行(xing)綜合(he)(he)分(fen)析與評價。他強(qiang)調，要結合(he)(he)口服給藥(yao)(yao)(yao)的臨(lin)床(chuang)前和臨(lin)床(chuang)研(yan)究信息、注射給藥(yao)(yao)(yao)的研(yan)究結果、臨(lin)床(chuang)適應(ying)證情況來綜合(he)(he)分(fen)析立題(ti)的合(he)(he)理性(xing)(xing)(xing)和臨(lin)床(chuang)定位(wei)，藥(yao)(yao)(yao)學(xue)方面的改變(bian)及(ji)其控制，藥(yao)(yao)(yao)代和藥(yao)(yao)(yao)效改變(bian)是(shi)否(fou)(fou)體(ti)現出(chu)優勢，毒性(xing)(xing)(xing)反應(ying)的程度是(shi)否(fou)(fou)增加，是(shi)否(fou)(fou)出(chu)現新毒性(xing)(xing)(xing)，如果出(chu)現，綜合(he)(he)判(pan)斷是(shi)否(fou)(fou)能被接受，對(dui)臨(lin)床(chuang)不良反應(ying)、毒性(xing)(xing)(xing)靶器(qi)官、安全范圍、重點監測指標等做出(chu)合(he)(he)理的預(yu)測和判(pan)斷。
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