機(ji)遇凸顯 我們如(ru)何(he)把握
——張(zhang)禮和院士談新藥(yao)研發趨勢及我們的任務(wu)
2003年11月(yue)17日(ri)
人類基因組計劃(hua)的(de)(de)(de)初步完成是生命科(ke)學(xue)一(yi)個具有里程碑(bei)意(yi)義的(de)(de)(de)大事，對藥物研究(jiu)(jiu)必將產(chan)生深(shen)遠的(de)(de)(de)影(ying)響(xiang)，這(zhe)(zhe)些(xie)影(ying)響(xiang)主(zhu)要表現在哪些(xie)方面(mian)？對以后的(de)(de)(de)新藥研究(jiu)(jiu)會產(chan)生什(shen)么變化？我國的(de)(de)(de)新藥研究(jiu)(jiu)存在什(shen)么問(wen)題？如何克服這(zhe)(zhe)些(xie)問(wen)題？中(zhong)國科(ke)學(xue)院(yuan)院(yuan)士(shi)、北京(jing)大學(xue)藥學(xue)院(yuan)張(zhang)禮(li)和教授不(bu)久(jiu)前在解放軍總醫院(yuan)舉辦的(de)(de)(de)“科(ke)學(xue)與中(zhong)國”院(yuan)士(shi)專家論壇上(shang)，就(jiu)上(shang)述問(wen)題做了深(shen)入剖析。
困境——推出新藥越來越難
據了(le)解，國際上在新(xin)藥（這里指(zhi)化學(xue)結構(gou)完全是(shi)新(xin)的藥物(wu)）推出數量方面(mian)，每年(nian)(nian)(nian)是(shi)遞(di)減(jian)的。如上個世(shi)紀九十年(nian)(nian)(nian)代初，每年(nian)(nian)(nian)大(da)約有(you)(you)44個新(xin)藥推出，到(dao)了(le)1998年(nian)(nian)(nian)，減(jian)到(dao)27個，到(dao)2001年(nian)(nian)(nian)，只有(you)(you)25個。由(you)此可以看出，新(xin)藥研(yan)制的難(nan)度越來越大(da)，為(wei)什么呢？張(zhang)禮和院士認為(wei)其(qi)原因有(you)(you)兩(liang)點。
首先(xian)，目前已知(zhi)的化學藥(yao)物作(zuo)(zuo)用(yong)于人(ren)體(ti)的靶點只有483個，這些(xie)靶點及其(qi)機理都已基本研(yan)究(jiu)清(qing)楚，并已經有了一些(xie)藥(yao)物。而對于一些(xie)藥(yao)物作(zuo)(zuo)用(yong)靶點并不清(qing)楚的疾病，就要(yao)做(zuo)大量的基礎研(yan)究(jiu)去了解其(qi)發生發展的過程(cheng)，了解哪(na)些(xie)重要(yao)的因子(zi)在里(li)面起(qi)作(zuo)(zuo)用(yong)，這樣才可能推出新藥(yao)，故其(qi)難度很(hen)大。
另外，人(ren)們對自身健康、對病人(ren)的(de)(de)(de)(de)(de)保護(hu)意識在(zai)不(bu)斷加強，對藥(yao)(yao)(yao)(yao)物安全性的(de)(de)(de)(de)(de)要求越(yue)來(lai)(lai)(lai)越(yue)嚴(yan)(yan)格。比如前些(xie)(xie)年由英國葛蘭(lan)素(su)威康藥(yao)(yao)(yao)(yao)廠推(tui)出(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)、治(zhi)療過敏(min)性腸道綜合征的(de)(de)(de)(de)(de)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)lotronex（羅(luo)腸欣），上市(shi)(shi)僅僅幾個(ge)月，就(jiu)(jiu)被撤了下(xia)來(lai)(lai)(lai)，其原(yuan)因就(jiu)(jiu)是發(fa)(fa)現(xian)它(ta)具有一(yi)些(xie)(xie)嚴(yan)(yan)重的(de)(de)(de)(de)(de)副(fu)作(zuo)用，包(bao)括(kuo)危(wei)及生命的(de)(de)(de)(de)(de)缺血性大(da)腸炎及嚴(yan)(yan)重的(de)(de)(de)(de)(de)便秘。另一(yi)種由荷蘭(lan)Organon公司推(tui)出(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)肌肉松弛劑Rapacuronium Bromide(雷庫溴(xiu)銨)也是如此(ci)。該藥(yao)(yao)(yao)(yao)上市(shi)(shi)一(yi)年多(duo)后(hou)，因為(wei)發(fa)(fa)現(xian)它(ta)有致(zhi)命的(de)(de)(de)(de)(de)嚴(yan)(yan)重支氣管痙攣(luan)副(fu)作(zuo)用而被撤出(chu)市(shi)(shi)場。現(xian)在(zai)一(yi)種新藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)推(tui)出(chu)，并不(bu)是通過了臨床研(yan)(yan)(yan)究，通過了審批獲準上市(shi)(shi)了，任務就(jiu)(jiu)完成了，很多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究項(xiang)目是在(zai)上市(shi)(shi)以后(hou)進行的(de)(de)(de)(de)(de)，很多(duo)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)毒副(fu)作(zuo)用就(jiu)(jiu)是在(zai)上市(shi)(shi)以后(hou)的(de)(de)(de)(de)(de)跟(gen)蹤研(yan)(yan)(yan)究中被發(fa)(fa)現(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)。隨著人(ren)們對毒副(fu)作(zuo)用的(de)(de)(de)(de)(de)認識越(yue)來(lai)(lai)(lai)越(yue)深，對新藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)要求也越(yue)來(lai)(lai)(lai)越(yue)高，新藥(yao)(yao)(yao)(yao)推(tui)出(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)難度就(jiu)(jiu)越(yue)來(lai)(lai)(lai)越(yue)大(da)。
機(ji)遇——新的靶點(dian)不斷涌現
張(zhang)禮和院士認為(wei)，人(ren)類基(ji)因(yin)(yin)組(zu)計劃的(de)完成(cheng)對新(xin)藥研(yan)(yan)究(jiu)將產(chan)生革命性的(de)影響，為(wei)藥物(wu)研(yan)(yan)究(jiu)提供了一(yi)個非常好的(de)機遇(yu)。人(ren)類基(ji)因(yin)(yin)組(zu)計劃將人(ren)類大約35000條基(ji)因(yin)(yin)序列(lie)測出來還僅僅是第(di)一(yi)步，今(jin)后更重要的(de)工作是要知(zhi)道各種基(ji)因(yin)(yin)的(de)功能。對藥物(wu)研(yan)(yan)究(jiu)來說，了解這(zhe)些(xie)基(ji)因(yin)(yin)可(ke)以找到一(yi)些(xie)藥物(wu)治療靶(ba)點(dian)的(de)生物(wu)靶(ba)分子。
人類(lei)基因組(zu)計(ji)劃(hua)的(de)(de)一個(ge)很重(zhong)要(yao)的(de)(de)方(fang)面是(shi)要(yao)了解蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)的(de)(de)功能(neng)(neng)，也就是(shi)對蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)功能(neng)(neng)進(jin)行研(yan)(yan)(yan)究(jiu)。因為基因只是(shi)遺傳信(xin)息(xi)，它的(de)(de)功能(neng)(neng)絕大部分(fen)表示在(zai)它所表達(da)(da)的(de)(de)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)上(shang)(shang)面（雖然(ran)核酸有(you)部分(fen)功能(neng)(neng)，但(dan)大多數(shu)還是(shi)體(ti)現在(zai)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)上(shang)(shang)面）。所以，研(yan)(yan)(yan)究(jiu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)成(cheng)(cheng)了一個(ge)重(zhong)要(yao)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)方(fang)向，通過對蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)進(jin)行研(yan)(yan)(yan)究(jiu)，可以為藥物研(yan)(yan)(yan)究(jiu)提供很多有(you)功能(neng)(neng)的(de)(de)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)。前面提到，在(zai)人體(ti)中(zhong)(zhong)已知(zhi)的(de)(de)化學(xue)藥物作(zuo)用靶(ba)點(dian)有(you)483個(ge)，蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)學(xue)計(ji)劃(hua)完成(cheng)(cheng)后，靶(ba)點(dian)將遠(yuan)(yuan)遠(yuan)(yuan)不(bu)止這個(ge)數(shu)目(mu)。假(jia)設我們人類(lei)有(you)35000個(ge)基因，一個(ge)基因表達(da)(da)10個(ge)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)話，就有(you)350000個(ge)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，假(jia)設這些蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)1%是(shi)有(you)活性的(de)(de)、可以作(zuo)為靶(ba)分(fen)子的(de)(de)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)話，那(nei)么這個(ge)數(shu)目(mu)也達(da)(da)3500個(ge)，遠(yuan)(yuan)遠(yuan)(yuan)高于現在(zai)的(de)(de)483個(ge)。所以，蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)學(xue)為新藥研(yan)(yan)(yan)究(jiu)提供了廣(guang)闊的(de)(de)領域。世界各國十分(fen)重(zhong)視蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)學(xue)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)，日本每年約(yue)投(tou)(tou)入(ru)(ru)一億美元研(yan)(yan)(yan)究(jiu)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)學(xue)，美國成(cheng)(cheng)立了九個(ge)中(zhong)(zhong)心(xin)，每個(ge)中(zhong)(zhong)心(xin)大約(yue)每年投(tou)(tou)入(ru)(ru)五千(qian)萬美元進(jin)行蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)組(zu)學(xue)的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)。我國也有(you)很多科學(xue)家投(tou)(tou)入(ru)(ru)到這方(fang)面的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)當中(zhong)(zhong)。
變化(hua)——新藥(yao)研究的新模式
新(xin)藥(yao)的研究大致有(you)兩(liang)種模式，一種是(shi)(shi)針(zhen)對疾(ji)病作(zuo)(zuo)用機(ji)(ji)理和疾(ji)病發生(sheng)發展(zhan)過(guo)(guo)程(cheng)進(jin)(jin)行了解，從中找到疾(ji)病發生(sheng)發展(zhan)過(guo)(guo)程(cheng)的某個(ge)環節，用來作(zuo)(zuo)為藥(yao)物治療的靶(ba)點(dian)，尋找臨(lin)床上有(you)效的藥(yao)物；另一種是(shi)(shi)依賴(lai)計(ji)算機(ji)(ji)輔助進(jin)(jin)行藥(yao)物設計(ji)，利(li)用分(fen)子生(sheng)物學(xue)、結構(gou)生(sheng)物學(xue)的成果，了解藥(yao)物作(zuo)(zuo)用靶(ba)分(fen)子的三維結構(gou)，用計(ji)算機(ji)(ji)輔助設計(ji)藥(yao)物。這(zhe)兩(liang)種方法(fa)是(shi)(shi)相(xiang)(xiang)輔相(xiang)(xiang)成的，我(wo)們既要了解到疾(ji)病的發生(sheng)過(guo)(guo)程(cheng)，又要知道這(zhe)些靶(ba)分(fen)子的三維空間結構(gou)。
通過(guo)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)組學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究，找(zhao)到(dao)有功(gong)能的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)，把(ba)這(zhe)(zhe)樣一(yi)(yi)些功(gong)能蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)或晶體蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)做成(cheng)各種(zhong)數據庫，比(bi)如(ru)(ru)三(san)(san)維(wei)結構(gou)數據庫、功(gong)能數據庫，采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)分(fen)(fen)子(zi)生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)等(deng)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)對(dui)(dui)其進(jin)行(xing)分(fen)(fen)析(xi)，我(wo)們就可(ke)(ke)以(yi)(yi)得(de)到(dao)很(hen)多有用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)信息(xi)。這(zhe)(zhe)些信息(xi)為藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)研(yan)究提(ti)供了新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模式，即(ji)：用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)計(ji)算機(ji)模擬的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)進(jin)行(xing)大(da)(da)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)篩(shai)選(xuan)(xuan)。在(zai)(zai)(zai)我(wo)們過(guo)去的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模式中，一(yi)(yi)般是(shi)采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)動物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或者細胞做成(cheng)模型，進(jin)行(xing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)篩(shai)選(xuan)(xuan)，這(zhe)(zhe)樣做的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)率(lv)(lv)(lv)(lv)非常低。如(ru)(ru)果利用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)計(ji)算機(ji)輔助(zhu)，采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)模擬的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)，將幾十(shi)萬(wan)(wan)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)，甚(shen)至幾百(bai)萬(wan)(wan)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)小分(fen)(fen)子(zi)設計(ji)成(cheng)和(he)生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)大(da)(da)分(fen)(fen)子(zi)相(xiang)(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模型，了解(jie)它(ta)們相(xiang)(xiang)互作用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)各種(zhong)參數，采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)打(da)分(fen)(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式對(dui)(dui)其進(jin)行(xing)評(ping)價，就可(ke)(ke)進(jin)行(xing)初步的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)篩(shai)選(xuan)(xuan)。比(bi)較而言，以(yi)(yi)前的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)是(shi)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)地篩(shai)選(xuan)(xuan)，現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)在(zai)(zai)(zai)是(shi)采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)高通量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)篩(shai)選(xuan)(xuan)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)。這(zhe)(zhe)種(zhong)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)效(xiao)(xiao)率(lv)(lv)(lv)(lv)是(shi)非常高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)，一(yi)(yi)天可(ke)(ke)以(yi)(yi)篩(shai)選(xuan)(xuan)幾十(shi)萬(wan)(wan)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。這(zhe)(zhe)樣一(yi)(yi)種(zhong)新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模式在(zai)(zai)(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)成(cheng)方面改變了許多傳(chuan)統的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)。過(guo)去我(wo)們是(shi)將化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)地合(he)成(cheng)，現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)在(zai)(zai)(zai)采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)組合(he)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)，利用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)一(yi)(yi)些儀(yi)器，一(yi)(yi)次(ci)可(ke)(ke)以(yi)(yi)合(he)成(cheng)幾百(bai)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)到(dao)幾千(qian)(qian)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。過(guo)去一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)博士(shi)生一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月最多只(zhi)能合(he)成(cheng)四個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，這(zhe)(zhe)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)效(xiao)(xiao)率(lv)(lv)(lv)(lv)相(xiang)(xiang)對(dui)(dui)而言還是(shi)非常高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。即(ji)使(shi)如(ru)(ru)此(ci)(ci)，在(zai)(zai)(zai)美(mei)國(guo)，一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月因此(ci)(ci)要(yao)花費(fei)大(da)(da)約3萬(wan)(wan)美(mei)元，平(ping)均(jun)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)花費(fei)7500美(mei)元。而現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)在(zai)(zai)(zai)采(cai)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)組合(he)化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)，一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)人一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)月大(da)(da)約可(ke)(ke)以(yi)(yi)合(he)成(cheng)三(san)(san)千(qian)(qian)多個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，平(ping)均(jun)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)僅(jin)花費(fei)12美(mei)元。因此(ci)(ci)，模式的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)轉變使(shi)得(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)研(yan)制的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)率(lv)(lv)(lv)(lv)大(da)(da)大(da)(da)提(ti)高，效(xiao)(xiao)率(lv)(lv)(lv)(lv)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)提(ti)高給(gei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)發注入了新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)力。雖然前面提(ti)到(dao)，現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)在(zai)(zai)(zai)每年新(xin)藥(yao)(yao)(yao)推出(chu)(chu)數量(liang)在(zai)(zai)(zai)減少（這(zhe)(zhe)也和(he)疾病(bing)(bing)(bing)(bing)不(bu)斷(duan)發展、耐藥(yao)(yao)(yao)性不(bu)斷(duan)產生等(deng)有關），但是(shi)近幾年還是(shi)出(chu)(chu)現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)了一(yi)(yi)些非常好的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。從抗(kang)艾滋病(bing)(bing)(bing)(bing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發展與艾滋病(bing)(bing)(bing)(bing)死亡(wang)率(lv)(lv)(lv)(lv)之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關系(xi)可(ke)(ke)以(yi)(yi)看出(chu)(chu)，1996年（因為1995年以(yi)(yi)前沒有有效(xiao)(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)艾滋病(bing)(bing)(bing)(bing)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，1996年上市了第一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)逆轉錄(lu)(lu)酶(mei)抑制劑(ji)）病(bing)(bing)(bing)(bing)人的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)死亡(wang)率(lv)(lv)(lv)(lv)降低了25%，藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)(zai)其中起了很(hen)大(da)(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)；到(dao)了1997年，除逆轉錄(lu)(lu)酶(mei)抑制劑(ji)外，又(you)出(chu)(chu)現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)了HIV蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)水解(jie)抑制劑(ji)，以(yi)(yi)及何(he)大(da)(da)一(yi)(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)雞尾酒療法(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)，使(shi)艾滋病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)死亡(wang)率(lv)(lv)(lv)(lv)又(you)下降了42%。產生這(zhe)(zhe)些作用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關鍵是(shi)對(dui)(dui)逆轉錄(lu)(lu)酶(mei)抑制劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)篩(shai)選(xuan)(xuan)，只(zhi)有搞清(qing)楚了HIV蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)水解(jie)抑制劑(ji)晶體空間結構(gou)，才能推出(chu)(chu)新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。到(dao)了1998年，HIV的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)死亡(wang)率(lv)(lv)(lv)(lv)又(you)有所回升，說明病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)耐藥(yao)(yao)(yao)性已(yi)出(chu)(chu)現(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)，因此(ci)(ci)科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)家正在(zai)(zai)(zai)大(da)(da)力研(yan)制第三(san)(san)代HIV病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)抑制劑(ji)。
張禮和院士認(ren)為，新(xin)的藥(yao)物(wu)研究模式改變了過去盲目的、命中率(lv)非常低的藥(yao)物(wu)研究方法，使我們(men)能更有目的地(di)去尋(xun)找新(xin)的藥(yao)物(wu)。
重點——利用SNPs研究成果
藥(yao)物發展(zhan)很(hen)重(zhong)要的(de)一個問(wen)題(ti)是如(ru)何進行個體化治療。在(zai)新藥(yao)的(de)研(yan)(yan)究(jiu)過程中(zhong)，現在(zai)已逐漸(jian)將單(dan)核苷酸多態性(xing)（SNPs）的(de)研(yan)(yan)究(jiu)放在(zai)一個非常重(zhong)要的(de)地位。SNPs為(wei)我(wo)們臨(lin)床藥(yao)學(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)提供(gong)了很(hen)多的(de)信息(xi)，讓藥(yao)學(xue)(xue)更加緊密的(de)適合醫學(xue)(xue)和生(sheng)物學(xue)(xue)的(de)發展(zhan)。
很(hen)多藥(yao)物在(zai)(zai)臨(lin)(lin)床試(shi)驗(yan)中經歷過失(shi)敗，近幾年新藥(yao)上市越(yue)來越(yue)少，很(hen)重要的(de)(de)一(yi)個原因(yin)是(shi)(shi)(shi)臨(lin)(lin)床評價越(yue)來越(yue)嚴格。在(zai)(zai)這(zhe)些失(shi)敗的(de)(de)藥(yao)物中，30%是(shi)(shi)(shi)因(yin)為(wei)有(you)(you)(you)效性(xing)問(wen)題(ti)；39%是(shi)(shi)(shi)因(yin)為(wei)藥(yao)物代(dai)謝的(de)(de)問(wen)題(ti)；10%是(shi)(shi)(shi)因(yin)為(wei)副作用的(de)(de)問(wen)題(ti)；11%是(shi)(shi)(shi)因(yin)為(wei)毒性(xing)的(de)(de)問(wen)題(ti)。從這(zhe)些數字可以看出(chu)，90%的(de)(de)藥(yao)物是(shi)(shi)(shi)因(yin)為(wei)有(you)(you)(you)效性(xing)、藥(yao)物代(dai)謝、毒性(xing)、副作用等方面(mian)的(de)(de)問(wen)題(ti)不(bu)能通過臨(lin)(lin)床試(shi)驗(yan)，而這(zhe)些問(wen)題(ti)都與SNPs有(you)(you)(you)關。我(wo)們知道在(zai)(zai)不(bu)同的(de)(de)種族(zu)、不(bu)同的(de)(de)人(ren)群之間，存在(zai)(zai)個別基因(yin)堿基不(bu)同，表(biao)現為(wei)SNPs，由于(yu)SNPs的(de)(de)出(chu)現，有(you)(you)(you)些酶的(de)(de)活性(xing)就會(hui)不(bu)同。假如我(wo)們對這(zhe)些不(bu)能搞清楚的(de)(de)話，有(you)(you)(you)些藥(yao)在(zai)(zai)有(you)(you)(you)些人(ren)中就是(shi)(shi)(shi)低效甚至是(shi)(shi)(shi)無效的(de)(de)。
現(xian)在(zai)發(fa)現(xian)很多藥物的(de)(de)毒(du)副反(fan)應，在(zai)臨床(chuang)前小樣本研(yan)究(jiu)時沒有被發(fa)現(xian)，但大(da)樣本研(yan)究(jiu)時卻可(ke)能(neng)會(hui)出現(xian)。幾乎九成被淘汰(tai)的(de)(de)藥物與不同個(ge)體(ti)中(zhong)的(de)(de)吸收(shou)、分布(bu)、代謝、排泄有關(guan)。所以(yi)(yi)研(yan)究(jiu)新(xin)(xin)藥的(de)(de)時候，除了研(yan)究(jiu)它的(de)(de)有效性、一般安全性以(yi)(yi)外，還要研(yan)究(jiu)它在(zai)個(ge)體(ti)的(de)(de)吸收(shou)、分布(bu)、代謝、排泄。張禮(li)和院士認(ren)為，在(zai)開發(fa)新(xin)(xin)藥時，如能(neng)把(ba)這些因素考慮進去，藥物在(zai)臨床(chuang)的(de)(de)淘汰(tai)率就(jiu)會(hui)大(da)大(da)降低，通(tong)過率可(ke)提(ti)高(gao)三倍左右。
對策(ce)——調整隊(dui)伍迎頭趕上
在(zai)后基(ji)因組時代，藥(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)制隊伍要進行很(hen)大(da)的(de)(de)(de)改變。過去藥(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)究(jiu)就是(shi)化(hua)學(xue)家(jia)(jia)加(jia)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)學(xue)家(jia)(jia)，但是(shi)我(wo)(wo)(wo)們(men)從目(mu)前的(de)(de)(de)發(fa)展趨勢可(ke)以(yi)(yi)看到(dao)，這(zhe)樣一(yi)種專(zhuan)(zhuan)業(ye)結構(gou)、知(zhi)識結構(gou)不(bu)能滿足現(xian)在(zai)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)需(xu)要。很(hen)多新(xin)的(de)(de)(de)儀器、新(xin)的(de)(de)(de)技(ji)術的(de)(de)(de)不(bu)斷出現(xian)，比(bi)如基(ji)因芯(xin)(xin)(xin)片(pian)，可(ke)以(yi)(yi)做到(dao)在(zai)一(yi)個(ge)(ge)芯(xin)(xin)(xin)片(pian)上(shang)分析(xi)24萬個(ge)(ge)堿基(ji)，在(zai)一(yi)個(ge)(ge)芯(xin)(xin)(xin)片(pian)上(shang)就可(ke)以(yi)(yi)完成一(yi)個(ge)(ge)實驗室的(de)(de)(de)工作；再比(bi)如利用蛋(dan)(dan)白質芯(xin)(xin)(xin)片(pian)，可(ke)以(yi)(yi)同時將5800個(ge)(ge)蛋(dan)(dan)白放在(zai)芯(xin)(xin)(xin)片(pian)上(shang)，以(yi)(yi)了解藥(yao)(yao)物(wu)(wu)和這(zhe)些(xie)蛋(dan)(dan)白的(de)(de)(de)相互作用。這(zhe)樣一(yi)些(xie)新(xin)的(de)(de)(de)技(ji)術要求吸收其他(ta)方面的(de)(de)(de)專(zhuan)(zhuan)家(jia)(jia)加(jia)入(ru)到(dao)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)隊伍中來。目(mu)前我(wo)(wo)(wo)國在(zai)新(xin)藥(yao)(yao)研(yan)究(jiu)方面還沒(mei)有形(xing)成一(yi)個(ge)(ge)多學(xue)科(ke)、協作研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)隊伍，基(ji)本上(shang)還是(shi)單個(ge)(ge)學(xue)科(ke)孤軍奮戰。我(wo)(wo)(wo)們(men)有很(hen)多優(you)秀的(de)(de)(de)分子(zi)生物(wu)(wu)學(xue) 家(jia)(jia)、藥(yao)(yao)理學(xue)家(jia)(jia)，我(wo)(wo)(wo)們(men)有很(hen)多優(you)秀的(de)(de)(de)化(hua)學(xue)家(jia)(jia)。我(wo)(wo)(wo)們(men)需(xu)要把(ba)這(zhe)些(xie)力量很(hen)好的(de)(de)(de)整合(he)起來。
我(wo)們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)專(zhuan)業體系(xi)和(he)(he)教(jiao)育體系(xi)仍然沒有(you)(you)(you)(you)適(shi)應后(hou)基因(yin)組(zu)(zu)時代對(dui)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)需(xu)要(yao)。我(wo)們(men)(men)(men)在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、計算(suan)(suan)機化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基因(yin)組(zu)(zu)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、基因(yin)組(zu)(zu)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、生物(wu)(wu)信息(xi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、分子(zi)信息(xi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)等多(duo)方面和(he)(he)國(guo)(guo)外(wai)相(xiang)(xiang)比還(huan)有(you)(you)(you)(you)差距。我(wo)們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)除了(le)(le)應該(gai)和(he)(he)生物(wu)(wu)醫學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)結合起來(lai)(lai)以外(wai)，還(huan)應該(gai)跟(gen)材料(liao)(liao)(liao)科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)、計算(suan)(suan)機科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)結合起來(lai)(lai)。特別是材料(liao)(liao)(liao)科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)，國(guo)(guo)內大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)教(jiao)育對(dui)此不是十分重視(shi)，但(dan)是，材料(liao)(liao)(liao)科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)研(yan)(yan)究(jiu)中具有(you)(you)(you)(you)重要(yao)的(de)(de)(de)地位(wei)。張禮和(he)(he)院士(shi)認為，我(wo)國(guo)(guo)的(de)(de)(de)新(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)究(jiu)和(he)(he)國(guo)(guo)外(wai)相(xiang)(xiang)比還(huan)有(you)(you)(you)(you)很(hen)大(da)的(de)(de)(de)差距，我(wo)們(men)(men)(men)真正(zheng)獨立自(zi)主(zhu)開發的(de)(de)(de)一(yi)類新(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)，只有(you)(you)(you)(you)“青蒿素”一(yi)種藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)。其他還(huan)有(you)(you)(you)(you)一(yi)些藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，雖(sui)然我(wo)們(men)(men)(men)做(zuo)(zuo)了(le)(le)很(hen)多(duo)工作，但(dan)由于我(wo)們(men)(men)(men)沒有(you)(you)(you)(you)重視(shi)知識產權保(bao)護，不善于將很(hen)多(duo)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)科結合起來(lai)(lai)研(yan)(yan)究(jiu)，使得我(wo)們(men)(men)(men)喪失了(le)(le)很(hen)多(duo)的(de)(de)(de)機會。像青蒿素這樣(yang)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，我(wo)們(men)(men)(men)開始也(ye)沒能(neng)申請(qing)專(zhuan)利，后(hou)來(lai)(lai)巴西等國(guo)(guo)家去申請(qing)專(zhuan)利，才引(yin)起我(wo)們(men)(men)(men)的(de)(de)(de)重視(shi)。我(wo)們(men)(men)(men)不僅僅在(zai)新(xin)(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)制(zhi)(zhi)(zhi)方面落后(hou)于國(guo)(guo)外(wai)，在(zai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)方面也(ye)落后(hou)。國(guo)(guo)外(wai)一(yi)個(ge)原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)一(yi)般可以做(zuo)(zuo)十個(ge)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，而(er)我(wo)們(men)(men)(men)一(yi)個(ge)原料(liao)(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)大(da)概也(ye)就是三(san)到五個(ge)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)。而(er)且目前很(hen)多(duo)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，如靶向制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)、控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，其主(zhu)料(liao)(liao)(liao)還(huan)得依賴(lai)進口(kou)。雖(sui)然有(you)(you)(you)(you)的(de)(de)(de)材料(liao)(liao)(liao)我(wo)們(men)(men)(men)能(neng)研(yan)(yan)制(zhi)(zhi)(zhi)出來(lai)(lai)，但(dan)要(yao)使之(zhi)成為工業化的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)用材料(liao)(liao)(liao)，還(huan)有(you)(you)(you)(you)很(hen)多(duo)的(de)(de)(de)工作要(yao)做(zuo)(zuo)。
張禮和院士最后(hou)指出，當(dang)前發現了那么多(duo)的(de)(de)生物靶分子，我(wo)(wo)們(men)(men)應該整合我(wo)(wo)們(men)(men)國內的(de)(de)力(li)量和有(you)利條件(jian)，開發出我(wo)(wo)們(men)(men)自(zi)己的(de)(de)新(xin)藥(yao)。比如中藥(yao)的(de)(de)很多(duo)成分仍(reng)屬未知，我(wo)(wo)們(men)(men)完全(quan)可以把它作為新(xin)藥(yao)研發的(de)(de)起點。
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