中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)現(xian)(xian)代(dai)研究是(shi)(shi)實現(xian)(xian)中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)現(xian)(xian)代(dai)化的(de)(de)重要(yao)步驟(zou)，也是(shi)(shi)中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)走向(xiang)世界的(de)(de)要(yao)求(qiu)。但(dan)是(shi)(shi)，回顧一(yi)下我國(guo)(guo)近(jin)一(yi)世紀以來(lai)的(de)(de)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)現(xian)(xian)代(dai)研究情況(kuang)，以及(ji)我國(guo)(guo)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)現(xian)(xian)代(dai)研究和(he)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)在國(guo)(guo)際貿易(yi)中(zhong)的(de)(de)現(xian)(xian)狀，不(bu)得(de)不(bu)讓人感到加入(ru)世貿以來(lai)，中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)遇到的(de)(de)挑戰(zhan)是(shi)(shi)嚴峻的(de)(de)、機遇是(shi)(shi)相對的(de)(de)。對于中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)科技界來(lai)說，需要(yao)考慮和(he)研究如(ru)何(he)從根本上去繼承和(he)發展中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)，才能使其更好地走向(xiang)世界。
有人(ren)指(zhi)出，許(xu)多中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)和中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)材被當作補充食(shi)品(pin)或功能食(shi)品(pin)在(zai)(zai)西方應用，“而(er)國內急功近利的(de)(de)投資者也(ye)似乎找到(dao)了振(zhen)興中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)捷徑，大(da)(da)力鼓吹(chui)以(yi)(yi)植(zhi)物(wu)提取(qu)(qu)物(wu)出口(kou)(kou)歐美，并希望以(yi)(yi)此為跳板擠身(shen)西方主流藥(yao)(yao)(yao)物(wu)市場(chang)。”“但沒有理(li)論指(zhi)導(dao)和合理(li)配伍的(de)(de)單一植(zhi)物(wu)提取(qu)(qu)物(wu)注定是(shi)不(bu)科學的(de)(de)，也(ye)是(shi)不(bu)可取(qu)(qu)的(de)(de)。日本的(de)(de)小柴(chai)胡(hu)湯的(de)(de)曇(tan)花一現，轟動(dong)國內外的(de)(de)馬兜(dou)鈴酸(suan)事件就是(shi)很好的(de)(de)例證。”馬兜(dou)鈴酸(suan)事件后，西方及東南(nan)亞部(bu)分國家對我(wo)國12種(zhong)含馬兜(dou)鈴酸(suan)藥(yao)(yao)(yao)材的(de)(de)貿(mao)易禁(jin)運，并使得我(wo)國中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)材提取(qu)(qu)物(wu)2001年出口(kou)(kou)大(da)(da)幅下(xia)滑(hua)，出口(kou)(kou)金額下(xia)降(jiang)24.37%。比例之(zhi)大(da)(da)令(ling)人(ren)震驚，而(er)且其長遠影響還難以(yi)(yi)估量。有報道(dao)稱，我(wo)國中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)貿(mao)易逆(ni)差(cha)自(zi)１９９９年下(xia)半年以(yi)(yi)來(lai)，已經連續(xu)３年，而(er)且是(shi)逆(ni)差(cha)數額還在(zai)(zai)逐年增加(jia)，不(bu)得不(bu)引起我(wo)們(men)的(de)(de)足夠重視。
現(xian)(xian)代(dai)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)制費用的(de)(de)(de)(de)急劇(ju)增加和藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)副反應的(de)(de)(de)(de)困擾使新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)發(fa)正在(zai)轉向從天然藥(yao)(yao)(yao)（包括各國的(de)(de)(de)(de)植物(wu)藥(yao)(yao)(yao)和中(zhong)醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)）中(zhong)尋(xun)(xun)找有(you)活性(xing)的(de)(de)(de)(de)先導化合(he)物(wu)，以及試圖能(neng)與(yu)前沿生物(wu)技術相結合(he)而尋(xun)(xun)找出(chu)新(xin)的(de)(de)(de)(de)活性(xing)化合(he)物(wu)。但是，隨著時(shi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)推移，有(you)人指出(chu)：實踐證明，傳統的(de)(de)(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)發(fa)模式與(yu)前沿生物(wu)技術的(de)(de)(de)(de)結合(he)步(bu)履艱難。業內人士認為，現(xian)(xian)在(zai)所有(you)的(de)(de)(de)(de)企業對這類(lei)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)都沒有(you)足夠的(de)(de)(de)(de)經驗，傳統的(de)(de)(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)研(yan)發(fa)模式已是窮途末路，現(xian)(xian)在(zai)大家急于尋(xun)(xun)找的(de)(de)(de)(de)是一(yi)條新(xin)的(de)(de)(de)(de)發(fa)展(zhan)之路。然而新(xin)路何在(zai)？本文僅就(jiu)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)現(xian)(xian)代(dai)研(yan)究實驗設計的(de)(de)(de)(de)創新(xin)思路談談個人的(de)(de)(de)(de)看法，以供同道(dao)參(can)考。
一、中藥現代研(yan)究創新思路的必(bi)須性
在(zai)中(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)創新發展(zhan)研(yan)(yan)究(jiu)和中(zhong)藥(yao)(yao)新藥(yao)(yao)研(yan)(yan)發中(zhong)，常(chang)常(chang)被人們提及(ji)的一個不容(rong)忽(hu)視的重要問題就是(shi)對中(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)進行(xing)研(yan)(yan)究(jiu)時的指導(dao)思(si)想和研(yan)(yan)究(jiu)思(si)路(lu)，即如何(he)以中(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)理論為指導(dao)。在(zai)很多場合及(ji)有(you)關文章中(zhong)，大家(jia)(jia)都言必稱要以中(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)理論為指導(dao)，但是(shi)，總有(you)一部分(fen)研(yan)(yan)究(jiu)人員在(zai)研(yan)(yan)究(jiu)時脫離了中(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)(yao)理論的指導(dao)；對于中(zhong)藥(yao)(yao)新藥(yao)(yao)的研(yan)(yan)究(jiu)開發，也(ye)只(zhi)是(shi)采取跟(gen)蹤效仿(fang)的思(si)路(lu)與方(fang)法，沿著(zhu)西方(fang)國家(jia)(jia)新藥(yao)(yao)開發的老路(lu)進行(xing)，因(yin)此，常(chang)常(chang)出現(xian)所謂低水平重復的情形，沒有(you)也(ye)不可能有(you)創新思(si)路(lu)和方(fang)法。
創新在于思維，而(er)不在于單(dan)純跟蹤。科技創新尤其忌(ji)諱簡單(dan)思維或沒有實驗基(ji)礎的跨越式推(tui)理。
近(jin)年來，現代醫(yi)學對許(xu)多(duo)疾病(bing)的(de)(de)(de)認(ren)識、治療方(fang)法(fa)(fa)以及用藥理論都(dou)有(you)(you)了(le)新的(de)(de)(de)進展，其中(zhong)甚至有(you)(you)的(de)(de)(de)是對舊有(you)(you)觀念的(de)(de)(de)否定。因此，我(wo)們過(guo)去的(de)(de)(de)跟蹤(zong)模式(shi)的(de)(de)(de)研究方(fang)式(shi)和(he)(he)思維方(fang)法(fa)(fa)也必(bi)須(xu)隨(sui)之改變與(yu)更新，必(bi)須(xu)在實驗(yan)設計(ji)和(he)(he)思路(lu)創新上下功(gong)夫，否則很可(ke)能陷入低(di)水平重(zhong)復，或者(zhe)步入錯誤(wu)的(de)(de)(de)研究方(fang)向。
中(zhong)醫(yi)藥研究(jiu)(jiu)思路上的(de)跟蹤效仿式研究(jiu)(jiu)設計，也往往隨(sui)著現(xian)代(dai)科學和(he)醫(yi)藥學的(de)發展，使(shi)一(yi)些所謂最(zui)新(xin)研究(jiu)(jiu)成(cheng)果也因其(qi)不成(cheng)熟理論(lun)的(de)否定而(er)遭(zao)遇否定的(de)命運。當我(wo)們(men)回過頭來(lai)看(kan)(kan)看(kan)(kan)這些轟轟烈(lie)烈(lie)的(de)研究(jiu)(jiu)時不禁汗顏，深感有(you)必要對(dui)現(xian)有(you)的(de)科研思路、實驗設計進行(xing)全面的(de)總結和(he)反(fan)思。尤其(qi)在中(zhong)藥研究(jiu)(jiu)中(zhong)，如何真正運用中(zhong)醫(yi)藥理論(lun)進行(xing)指(zhi)導(dao)，實現(xian)創新(xin)實驗設計，走(zou)自主知識產權的(de)創新(xin)研究(jiu)(jiu)之路，是(shi)我(wo)們(men)必須進行(xing)認真反(fan)思的(de)。
二、從防治心力衰竭(jie)藥物的研(yan)究看中藥研(yan)究改變(bian)跟蹤模式進行思路創新(xin)的必(bi)要性
心力衰竭(jie)治療與用藥的(de)發展(zhan)進程對我們進行中藥的(de)現代(dai)化研究會產(chan)生許多有(you)益的(de)啟示。
上世紀50年代，對心衰主要集中在血(xue)流(liu)動(dong)力(li)學方面的研(yan)究，認為該病的實(shi)質是血(xue)流(liu)動(dong)力(li)學障礙(ai)，導(dao)致(zhi)代償性心率和(he)心臟前后負荷增加，于是開始(shi)合用利尿藥以減輕(qing)心臟負荷，提高(gao)療效。
上世紀70年代又增加(jia)應用(yong)血管舒張(zhang)藥（血管擴張(zhang)劑）以進一步(bu)降低心臟(zang)前后負荷，或擴張(zhang)冠脈(mo)增加(jia)其流量(liang)，提高心肌(ji)能(neng)量(liang)供(gong)應。以后，又開始使(shi)用(yong)新型非洋(yang)地(di)黃類(lei)正(zheng)性肌(ji)力藥物也收到一定效(xiao)果，但(dan)卻未能(neng)降低其病(bing)死率(lv)，而且(qie)長(chang)期應用(yong)還可能(neng)增加(jia)心衰心律(lv)失常的發生率(lv)、猝死率(lv)及(ji)遠(yuan)期死亡率(lv)。日前，若干大型的前瞻研究(jiu)又提出了非洋(yang)地(di)黃正(zheng)性肌(ji)力藥能(neng)增加(jia)患者死亡的證(zheng)據。
上(shang)世紀(ji)80年(nian)代(dai)以(yi)后，人們逐(zhu)漸認識到(dao)心(xin)衰的惡化是由(you)于血流動(dong)力學異常和(he)(he)神(shen)經(jing)內分泌紊亂相互作用的結果。所以(yi)，近(jin)年(nian)治療心(xin)衰由(you)過去“強心(xin)利尿”為基礎的治療方案轉向“阻止神(shen)經(jing)內泌和(he)(he)活(huo)化因子”的治療。
隨著(zhu)觀念的(de)改變，心衰的(de)治療用藥經過30年的(de)發展逐漸豐富，在傳統的(de)強心利(li)尿劑(ji)的(de)基礎(chu)上增加(jia)了血(xue)管緊張(zhang)素(su)轉換酶抑制(zhi)劑(ji)、β-受(shou)體(ti)阻滯劑(ji)及醛固酮拮抗劑(ji)等(deng)。而治療慢性(xing)(xing)心力(li)衰竭的(de)西藥新藥的(de)研發也隨之改變，即從尋求洋(yang)地(di)黃類正性(xing)(xing)肌力(li)藥、利(li)尿劑(ji)到非洋(yang)地(di)黃類正性(xing)(xing)肌力(li)藥，直至如今尋找血(xue)管緊張(zhang)素(su)轉換酶抑制(zhi)劑(ji)的(de)熱潮中(zhong)。
如(ru)(ru)果(guo)現(xian)在再(zai)來回顧一下(xia)我(wo)國醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)界從(cong)中(zhong)(zhong)(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)中(zhong)(zhong)(zhong)發掘防治(zhi)(zhi)心(xin)衰的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)歷史，就不(bu)能(neng)(neng)(neng)不(bu)引起(qi)我(wo)們深刻的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)反省。上(shang)(shang)世(shi)紀五六(liu)十年代，我(wo)國在防治(zhi)(zhi)心(xin)衰的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)(zhong)，發現(xian)了不(bu)少(shao)具(ju)有(you)強(qiang)心(xin)苷類(lei)作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)正(zheng)性(xing)(xing)(xing)肌(ji)力中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)及其(qi)提(ti)取(qu)物(wu)，如(ru)(ru)黃花夾竹桃、萬年青(qing)(qing)、羊角拗(ao)、鈴蘭、福壽草、葶藶(li)子(zi)、北五加(jia)皮等(deng)；上(shang)(shang)世(shi)紀70年代，隨著(zhu)非(fei)(fei)洋(yang)地(di)黃類(lei)正(zheng)性(xing)(xing)(xing)肌(ji)力西藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)熱潮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)興(xing)起(qi)，我(wo)國中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)(zhong)也報道(dao)了一些具(ju)有(you)這(zhe)類(lei)作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)或其(qi)提(ti)取(qu)物(wu)，如(ru)(ru)具(ju)有(you)擬交(jiao)感作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)附子(zi)、川烏、細辛、枳實、青(qing)(qing)皮及其(qi)提(ti)取(qu)物(wu)；具(ju)有(you)磷酸(suan)二酯(zhi)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)黃芪、人(ren)參等(deng)及其(qi)提(ti)取(qu)物(wu)。然而(er)，隨著(zhu)非(fei)(fei)洋(yang)地(di)黃類(lei)正(zheng)性(xing)(xing)(xing)肌(ji)力藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)可(ke)增加(jia)心(xin)衰患(huan)者(zhe)死亡的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨床事實的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)發現(xian)，使人(ren)們從(cong)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)中(zhong)(zhong)(zhong)開發研(yan)(yan)(yan)制(zhi)(zhi)(zhi)非(fei)(fei)苷類(lei)正(zheng)性(xing)(xing)(xing)肌(ji)力藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)熱情剛開始不(bu)久就熄(xi)滅(mie)了。從(cong)上(shang)(shang)世(shi)紀80年代起(qi)，有(you)不(bu)少(shao)“中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)”又將(jiang)希望(wang)寄托在從(cong)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)中(zhong)(zhong)(zhong)分離(li)、提(ti)取(qu)具(ju)有(you)血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換(huan)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)活性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)成分上(shang)(shang)來，以(yi)便能(neng)(neng)(neng)研(yan)(yan)(yan)制(zhi)(zhi)(zhi)出對防治(zhi)(zhi)心(xin)衰可(ke)起(qi)到有(you)效(xiao)作(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)。但是，由于(yu)血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)Ⅱ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)除了經典的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)途徑(jing)外，尚(shang)可(ke)通過非(fei)(fei)血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換(huan)酶依(yi)賴性(xing)(xing)(xing)途徑(jing)，即(ji)糜(mi)蛋白旁路途徑(jing)和其(qi)他(ta)途徑(jing)產(chan)生(sheng)，這(zhe)條途徑(jing)不(bu)依(yi)賴血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換(huan)酶，單純用(yong)血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換(huan)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)不(bu)能(neng)(neng)(neng)完(wan)全阻(zu)斷血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)Ⅱ的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)生(sheng)，因此血(xue)(xue)管緊(jin)(jin)張(zhang)(zhang)素(su)轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換(huan)酶抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)也并非(fei)(fei)將(jiang)來對防治(zhi)(zhi)慢性(xing)(xing)(xing)心(xin)力衰竭能(neng)(neng)(neng)完(wan)全起(qi)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)唯一藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品。那么，這(zhe)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)如(ru)(ru)何去進行實驗設計(ji)才更符合研(yan)(yan)(yan)究(jiu)要求(qiu)呢？
我們再來(lai)看(kan)一下從中(zhong)藥中(zhong)提(ti)取所謂有(you)效(xiao)活性成分(包括(kuo)有(you)效(xiao)部(bu)分、有(you)效(xiao)部(bu)位(wei)、有(you)效(xiao)單體)的現實情(qing)況。
有人(ren)對以(yi)往這些跟蹤(zong)研(yan)究(jiu)模式的研(yan)究(jiu)結果進行了統計指出，迄(qi)今為止，已從各類植物中(zhong)提取出300余(yu)種(zhong)(zhong)強(qiang)心(xin)苷，經臨床(chuang)應(ying)用者僅有20余(yu)種(zhong)(zhong)，而常用的約3～5種(zhong)(zhong)。但是，隨著人(ren)們對心(xin)衰(shuai)認識(shi)的逐漸加深(shen)，為了減少(shao)病(bing)死率和最大限度的減少(shao)毒副反(fan)應(ying)，強(qiang)心(xin)苷的臨床(chuang)應(ying)用量越來(lai)越少(shao)，所以(yi)從中(zhong)藥中(zhong)提取、分(fen)離強(qiang)心(xin)苷的實際(ji)應(ying)用價值到底有多大，值得深(shen)思。
那么對防治慢性(xing)(xing)心力衰竭的中藥(yao)(yao)新藥(yao)(yao)研究還(huan)要不(bu)要根(gen)據(ju)西醫學的理論(lun)更新及治療觀念的改(gai)變，亦(yi)步亦(yi)趨(qu)地跟蹤，從分離、提(ti)取(qu)洋(yang)地黃(huang)類強(qiang)心苷(gan)轉向分離、提(ti)取(qu)利尿劑(ji)、血(xue)管(guan)舒(shu)張劑(ji)、非洋(yang)地黃(huang)類正性(xing)(xing)肌(ji)力藥(yao)(yao)、β-受體(ti)阻滯劑(ji)、醛固酮拮抗劑(ji)、血(xue)管(guan)緊(jin)張素轉換酶抑制(zhi)劑(ji)呢？！
半(ban)個多世紀的(de)中(zhong)(zhong)藥研究(jiu)進(jin)程留(liu)給我們兩條教(jiao)訓(xun)：一是在按(an)西藥研究(jiu)思路和方法對(dui)中(zhong)(zhong)藥進(jin)行跟(gen)蹤(zong)式研究(jiu)時，選(xuan)用的(de)所謂最(zui)新(xin)研究(jiu)成果(guo)或(huo)最(zui)新(xin)指標一旦被否定，我們的(de)一切研究(jiu)成果(guo)都將付之(zhi)東流。二是我們一旦走入(ru)化學(xue)藥開(kai)發(fa)的(de)老路，將會耗(hao)費巨額資金，而且從中(zhong)(zhong)藥中(zhong)(zhong)得到的(de)有效(xiao)成分(或(huo)稱先導化合物(wu))的(de)臨床使用率(lv)極低和開(kai)發(fa)成功率(lv)也極低。
因此筆者認為中藥(yao)研(yan)究必須走出下(xia)面的誤區：即(ji)用現(xian)代醫(yi)(yi)學的觀(guan)點去(qu)認識、分(fen)析、解釋中醫(yi)(yi)的療效和中醫(yi)(yi)藥(yao)的治病(bing)原理，且(qie)在(zai)不能恰當(dang)地(di)用現(xian)代醫(yi)(yi)學去(qu)解釋它(ta)時，就(jiu)輕易質疑甚至(zhi)否定。這(zhe)樣，我們才(cai)能真正自覺(jue)地(di)在(zai)中醫(yi)(yi)藥(yao)理論(lun)指導下(xia)去(qu)進行中醫(yi)(yi)藥(yao)研(yan)究，而再也不會亦(yi)步亦(yi)趨，妄耗經費和時日了。
三、關于中(zhong)藥(yao)現代研究(jiu)創新思(si)(si)路的思(si)(si)考
1．中(zhong)藥現代創(chuang)新研究(jiu)的目標
中(zhong)醫(yi)藥(yao)學在(zai)治(zhi)(zhi)療(liao)現(xian)代醫(yi)學（西(xi)醫(yi)）認(ren)(ren)為(wei)(wei)的一些(xie)所謂難治(zhi)(zhi)性、疑難性疾(ji)病(bing)（包括一些(xie)常見(jian)病(bing)和慢(man)性病(bing)）中(zhong)所顯示(shi)出(chu)的治(zhi)(zhi)療(liao)優勢，已逐漸被國際醫(yi)藥(yao)學界所重視。這些(xie)在(zai)西(xi)醫(yi)看來沒有(you)什么好辦(ban)法(fa)的疾(ji)病(bing)，也(ye)確實(shi)有(you)被中(zhong)醫(yi)治(zhi)(zhi)愈的。但因為(wei)(wei)是個案或少(shao)數病(bing)例，因此又被一些(xie)人認(ren)(ren)為(wei)(wei)是偶(ou)然(ran)的、不可重復的。其實(shi)，疑難疾(ji)病(bing)本(ben)身就是比較罕(han)見(jian)、治(zhi)(zhi)療(liao)比較棘(ji)手的疾(ji)病(bing)。對于(yu)(yu)這些(xie)疾(ji)病(bing)的治(zhi)(zhi)療(liao)，只有(you)在(zai)中(zhong)醫(yi)藥(yao)理論的指導(dao)下，經過富有(you)經驗(yan)的中(zhong)醫(yi)師的辨證論治(zhi)(zhi)才(cai)能得(de)以治(zhi)(zhi)愈。所以，我們(men)在(zai)對這些(xie)疾(ji)病(bing)進行研究時，也(ye)只有(you)在(zai)中(zhong)醫(yi)藥(yao)理論指導(dao)下去進行實(shi)驗(yan)設計和對照(zhao)分析，才(cai)能得(de)到(dao)創新成果(guo)，而(er)且不至于(yu)(yu)研究結果(guo)和結論被他人質疑和否定。
2．用中醫藥(yao)理論指導中藥(yao)現代研究的思(si)路創新
中醫(yi)藥(yao)理(li)(li)論(lun)對(dui)人體的(de)生理(li)(li)、病理(li)(li)狀態(tai)與現象(xiang)都(dou)(dou)進行(xing)了理(li)(li)性(xing)的(de)抽(chou)象(xiang)、概括和(he)綜合(he)整(zheng)理(li)(li)，對(dui)于(yu)所有能用未治療(liao)疾病和(he)對(dui)人體生理(li)(li)、病理(li)(li)現象(xiang)進行(xing)調(diao)整(zheng)并使之(zhi)(zhi)恢復正(zheng)(zheng)常的(de)物質都(dou)(dou)稱之(zhi)(zhi)為(wei)藥(yao)物，并對(dui)每藥(yao)物的(de)各種(zhong)與醫(yi)療(liao)有關的(de)性(xing)能與作用，以(yi)及它(ta)們與正(zheng)(zheng)常機(ji)體和(he)病態(tai)機(ji)體相互(hu)之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)互(hu)相影響的(de)關系都(dou)(dou)進行(xing)了概括，并在其后的(de)醫(yi)療(liao)實踐(jian)中不(bu)斷的(de)修改(gai)、補(bu)充和(he)完(wan)善。所以(yi)，我們對(dui)中醫(yi)藥(yao)理(li)(li)論(lun)的(de)學習(xi)和(he)理(li)(li)解(jie)必須深刻、全面(mian)和(he)正(zheng)(zheng)確，才能正(zheng)(zheng)確、合(he)理(li)(li)和(he)靈活地應用它(ta)去指導(dao)醫(yi)療(liao)實踐(jian)、臨床(chuang)研(yan)究乃至(zhi)醫(yi)藥(yao)基礎理(li)(li)論(lun)的(de)研(yan)究。
對于中(zhong)醫(yi)(yi)(yi)藥(yao)理(li)(li)論中(zhong)涉(she)及的名詞術語概念，應(ying)(ying)該明確(que)它是中(zhong)醫(yi)(yi)(yi)藥(yao)理(li)(li)論用(yong)來“反映對象(xiang)的本質屬(shu)性的思維形式”，而不應(ying)(ying)該機(ji)械、唯心、片(pian)面、局部地去理(li)(li)解(jie)。這樣才能正確(que)認識和了解(jie)中(zhong)醫(yi)(yi)(yi)藥(yao)理(li)(li)論、應(ying)(ying)用(yong)中(zhong)醫(yi)(yi)(yi)藥(yao)理(li)(li)論。
所(suo)以在(zai)對(dui)某(mou)種疾病進(jin)行中醫(yi)藥理論(lun)指導(dao)下的研(yan)究(jiu)(jiu)時，就不(bu)(bu)能(neng)只了(le)(le)解其內、外致病因(yin)素，而(er)(er)且還要了(le)(le)解在(zai)這些致病因(yin)素作(zuo)用(yong)于不(bu)(bu)同(tong)機體或不(bu)(bu)同(tong)組織時所(suo)引起的各種不(bu)(bu)同(tong)反應(ying)，并了(le)(le)解這些不(bu)(bu)同(tong)反應(ying)的細胞、分(fen)子、酶、信息因(yin)子等的變化及對(dui)組織、器官及相關臟器、器官的影響和變化，進(jin)而(er)(er)尋找出極富針對(dui)性的治療措施(包括相應(ying)的中藥、方(fang)劑(ji)等)，這才(cai)是真正(zheng)在(zai)中醫(yi)藥理論(lun)指導(dao)下的研(yan)究(jiu)(jiu)。而(er)(er)那些試圖用(yong)現代醫(yi)藥學現有的、或剛剛引進(jin)的(甚至是不(bu)(bu)成(cheng)熟或不(bu)(bu)完全(quan)公(gong)認的)觀點去驗證、說明、評(ping)判(pan)中醫(yi)藥理論(lun)是否正(zheng)確、是否科學的所(suo)謂研(yan)究(jiu)(jiu)，可能(neng)不(bu)(bu)會有什么新的創建和成(cheng)效。這是一個思路(lu)和方(fang)法問題(ti)。
現(xian)在(zai)有(you)些中(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)者不(bu)(bu)了(le)解中(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥理(li)論中(zhong)(zhong)這些學(xue)(xue)(xue)術名(ming)詞和術語的(de)(de)(de)本來(lai)含義(yi)及(ji)指(zhi)導臨(lin)床辨證(zheng)論治(zhi)的(de)(de)(de)指(zhi)導意(yi)義(yi)，而(er)是(shi)(shi)刻意(yi)要(yao)去尋(xun)求這些術語概念的(de)(de)(de)“物質(zhi)基礎”，并簡單(dan)地認(ren)為在(zai)人(ren)體中(zhong)(zhong)一(yi)定能找(zhao)到(dao)一(yi)種(zhong)“物質(zhi)”，并且能相應(ying)地找(zhao)到(dao)它的(de)(de)(de)化(hua)學(xue)(xue)(xue)結構(gou)和功能團，以至于(yu)這么(me)多(duo)的(de)(de)(de)關于(yu)“寒熱”、“虛實”、“陰(yin)陽(yang)(yang)”等(deng)概念的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)都只是(shi)(shi)摸(mo)(mo)到(dao)一(yi)些皮毛，正(zheng)像有(you)人(ren)比喻(yu)的(de)(de)(de)是(shi)(shi)在(zai)進行“瞎子(zi)摸(mo)(mo)象”式的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)，誰也(ye)說(shuo)(shuo)明(ming)不(bu)(bu)了(le)大象的(de)(de)(de)真(zhen)正(zheng)全貌，更說(shuo)(shuo)明(ming)不(bu)(bu)了(le)“大象”這個概念。如(ru)(ru)有(you)人(ren)把(ba)cAMP和cGMP說(shuo)(shuo)成是(shi)(shi)“陰(yin)陽(yang)(yang)”的(de)(de)(de)物質(zhi)基礎，實質(zhi)上(shang)只是(shi)(shi)說(shuo)(shuo)明(ming)了(le)陰(yin)陽(yang)(yang)概念中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)百分(fen)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)一(yi)甚或萬(wan)分(fen)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)一(yi)，因為“陰(yin)陽(yang)(yang)者，數(shu)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)(ke)十(shi)，推之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)(ke)百，數(shu)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)(ke)千(qian)，推之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)可(ke)(ke)萬(wan)。萬(wan)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)大，不(bu)(bu)可(ke)(ke)勝(sheng)數(shu)，然其要(yao)一(yi)也(ye)。”(《素問·陰(yin)陽(yang)(yang)離合論》)再(zai)(zai)如(ru)(ru)對“寒熱”、“虛實”、“扶正(zheng)祛邪”、“活血化(hua)瘀”、“升降”、“歸經”等(deng)等(deng)的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)也(ye)是(shi)(shi)如(ru)(ru)此，都失之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)于(yu)泛(fan)泛(fan)，所以各項研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)成果都不(bu)(bu)能達到(dao)真(zhen)正(zheng)的(de)(de)(de)實驗目(mu)的(de)(de)(de)而(er)被廣(guang)泛(fan)認(ren)可(ke)(ke)。再(zai)(zai)加(jia)之(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)現(xian)代(dai)科學(xue)(xue)(xue)如(ru)(ru)生(sheng)理(li)學(xue)(xue)(xue)、病理(li)學(xue)(xue)(xue)等(deng)學(xue)(xue)(xue)科中(zhong)(zhong)還有(you)很多(duo)尚(shang)未被發現(xian)的(de)(de)(de)事實，也(ye)阻礙了(le)這些研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)進一(yi)步(bu)深(shen)入(ru)。
從思(si)路(lu)、方(fang)法(fa)上看，現代的(de)中藥研究模式，都是對(dui)現在一(yi)些成(cheng)熟或不成(cheng)熟方(fang)法(fa)和結論的(de)跟蹤和引進，所(suo)以都沒有什么有起(qi)色(se)的(de)成(cheng)果。這就需要(yao)我們改變思(si)維方(fang)法(fa)，進行創新(xin)思(si)維模式的(de)研究，這樣才能有所(suo)突破(po)。
因(yin)此，對中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)的(de)研(yan)究(jiu)，不能(neng)再重(zhong)復過去(qu)跟蹤式(shi)的(de)模式(shi)，而是應(ying)該在中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)理論(lun)指(zhi)導下，創新思(si)路，要運用中(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)理論(lun)去(qu)深(shen)入分析人體的(de)生理、病理現(xian)象以及藥(yao)(yao)(yao)物(wu)對它們的(de)作用和影(ying)響，還要研(yan)究(jiu)人體對藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)作用和影(ying)響。如某(mou)(mou)中(zhong)藥(yao)(yao)(yao)對某(mou)(mou)疾(ji)病的(de)療效及機理研(yan)究(jiu)，應(ying)針(zhen)對其在某(mou)(mou)個不同階段的(de)某(mou)(mou)個環節，進行多學(xue)科技術的(de)多指(zhi)標(biao)及指(zhi)標(biao)之間相(xiang)互關系的(de)綜合研(yan)究(jiu)。有創新思(si)路、創新方(fang)法(fa)，才能(neng)有所(suo)進步、有所(suo)突破。
3．注意結合和引(yin)進最新(xin)(xin)生命(ming)科學研(yan)究的新(xin)(xin)進展(zhan)、新(xin)(xin)技術
基因(yin)工(gong)程技(ji)(ji)術的誕生，至(zhi)今僅(jin)有較短的歷史，但其發展異常迅速，而且其基本科學(xue)(xue)原理和(he)技(ji)(ji)術、方法，都(dou)己被相關學(xue)(xue)科廣泛應用(yong)，并取得了(le)許多可喜(xi)成(cheng)果。基因(yin)工(gong)程技(ji)(ji)術已(yi)成(cheng)為當前醫(yi)藥界(jie)研(yan)究領域新(xin)技(ji)(ji)術的重要組成(cheng)部分。基因(yin)與(yu)人類疾病(bing)的關系(xi)及基因(yin)對疾病(bing)的治療作用(yong)，也已(yi)成(cheng)為醫(yi)藥學(xue)(xue)界(jie)特別關注的中心問題。
隨著(zhu)基因(yin)(yin)與人(ren)體(ti)疾(ji)病關系研(yan)究(jiu)的深入進展，基因(yin)(yin)的多態性(xing)和(he)基因(yin)(yin)表達調控因(yin)(yin)素的復雜性(xing)已被人(ren)們漸(jian)漸(jian)理(li)解(jie)和(he)認識。在醫(yi)藥(yao)研(yan)究(jiu)中，基因(yin)(yin)工程(cheng)技術也(ye)將逐步被合理(li)地應(ying)用和(he)科學地解(jie)釋(shi)。在中醫(yi)藥(yao)現代研(yan)究(jiu)中，基因(yin)(yin)工程(cheng)技術的引進和(he)應(ying)用，也(ye)應(ying)在中醫(yi)藥(yao)理(li)論指導下運用創新(xin)思路(lu)去進行科學的實驗設(she)計，這(zhe)樣，才能得(de)出真正正確的結果。
所以(yi)，在(zai)對(dui)各種疾病(bing)的(de)(de)(de)病(bing)因、病(bing)機(ji)進(jin)行(xing)(xing)研(yan)究(jiu)以(yi)及對(dui)中藥的(de)(de)(de)臨床應用(yong)進(jin)行(xing)(xing)研(yan)究(jiu)時，就必(bi)須(xu)結合現(xian)代(dai)科(ke)學(xue)(包括現(xian)代(dai)生命科(ke)學(xue)、基因組(zu)學(xue)、信息(xi)學(xue)、系統論(lun)(lun)等學(xue)科(ke))研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)新進(jin)展，在(zai)中醫藥理論(lun)(lun)指導下去進(jin)行(xing)(xing)分析、研(yan)究(jiu)，然后針(zhen)對(dui)所研(yan)究(jiu)疾病(bing)的(de)(de)(de)各個不同(tong)階段(duan)的(de)(de)(de)具體情(qing)況(kuang)，作出富有(you)創新性的(de)(de)(de)符合中醫藥理論(lun)(lun)和(he)實踐的(de)(de)(de)實驗研(yan)究(jiu)設計，才(cai)能(neng)有(you)創造(zao)性的(de)(de)(de)發現(xian)，才(cai)能(neng)達到(dao)我們研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)。
中醫藥大創課題方向可以(yi)從以(yi)下幾個方面展開：
1. 中(zhong)藥(yao)資(zi)(zi)源的(de)開發(fa)與利(li)用(yong)：中(zhong)藥(yao)資(zi)(zi)源是(shi)中(zhong)醫藥(yao)的(de)重(zhong)要基礎，如何科學地(di)開發(fa)和利(li)用(yong)中(zhong)藥(yao)資(zi)(zi)源，挖掘(jue)其潛在價值，是(shi)一(yi)個重(zhong)要的(de)課題。
2. 中(zhong)醫(yi)藥現代(dai)化研究：中(zhong)醫(yi)藥現代(dai)化研究是中(zhong)醫(yi)藥事業發(fa)展(zhan)的(de)必然趨勢。如何將傳統中(zhong)醫(yi)理論與(yu)現代(dai)科學技術相結合，推動中(zhong)醫(yi)藥現代(dai)化研究，是一個(ge)重要的(de)課題(ti)。
3. 中(zhong)(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)臨床應用(yong)研究：中(zhong)(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)在臨床上有著廣泛的(de)應用(yong)，如何深(shen)入研究中(zhong)(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)在各(ge)種(zhong)疾病治療方(fang)(fang)面的(de)作用(yong)機(ji)制(zhi)和臨床應用(yong)效果，進一(yi)步推廣和應用(yong)中(zhong)(zhong)(zhong)醫(yi)(yi)藥(yao)，在保障(zhang)人民健康方(fang)(fang)面發揮(hui)更大作用(yong)，是一(yi)個重要的(de)課(ke)題。
4. 中醫藥(yao)(yao)文(wen)(wen)(wen)化傳(chuan)承與創新：中華民族有著悠久的中醫文(wen)(wen)(wen)化傳(chuan)統，在當(dang)今社(she)會背(bei)景下如何傳(chuan)承和創新這一文(wen)(wen)(wen)化遺產，讓更多人了解和認識中醫藥(yao)(yao)，是一個重(zhong)要的課題。
5. 醫(yi)藥產(chan)業(ye)(ye)發(fa)展：中醫(yi)藥產(chan)業(ye)(ye)是(shi)我國(guo)傳統產(chan)業(ye)(ye)之(zhi)一，如何推動中醫(yi)藥產(chan)業(ye)(ye)的發(fa)展，促進(jin)中醫(yi)藥事業(ye)(ye)的繁榮(rong)與發(fa)展，是(shi)一個重要的課(ke)題。
中藥現代化是將傳統中醫藥的優勢、特色與現代科學技術相結合，以適應當代社會發展需求的過程。中藥現代化的關鍵是轉變思想觀念。即學術指導思想的現代化。中藥藥理研究不是簡單的“中藥”和“藥理”組合，中藥藥理研究應以中醫藥基礎理論為前提，以避免中藥的西化問題。中藥的使用是在中醫理論的措導下進行的，而中醫理論至今還沒有找到有力的證據，這使中藥也陷于同樣的境地，即一方面對于疾病臨床療效肯定，一方面又缺乏有力的科學數據來證明，而使其使用多限于經驗。中藥具四氣五味、升降浮沉。歸經、補瀉等性能和清熱、溫里、補氣等功效，用于治療病人整體的證；西藥有明確的化學成分，其構型和理化性質決定了其功效，用于治療病體局部的癥。而目前所進行的所謂中藥藥理研究實質上相當部分是照搬了現代西藥藥理研究方法。筆者認為真正意義上的中藥藥理研究應該在傳統中醫理論和傳統的四氣五味等藥性理論的認識上有所突破。中藥藥理研究在指導思想和技術手段必須要在新思路、新突破。
中藥藥理學通過中藥藥理研究要有重點地逐項揭示中藥的四氣五味、升降浮沉歸經的實質。從臨床實踐出發，中藥藥理研究的重點應該是方劑，從研究方法上應以整體研究為主，建立大量科學合理的中醫病(證)動物模型。實驗方法、觀測指標及結果分析、判斷標記等，也就是完全符合中藥特點的藥理學方法。在此基礎上完善和提高血清藥理學、復方藥代動力學以及血清藥物化學、中藥復方化學的研究，同時積極發展中藥的分子藥理學、量子藥理學、受體藥理學，以及離子通道、酶、基因等方面的藥理學研究，整體與高體試驗相結合，分析與綜合相結合，中西醫藥相結合，從多方面、多層次全面深入地闡明中藥治療作用。目前中國學者在中醫“證”的實質研究方面已取得一定進展。
中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)作為(wei)(wei)應用學(xue)科，在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)開(kai)發(fa)、研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)和(he)生(sheng)產(chan)行(xing)業(ye)，更是有(you)(you)著(zhu)不可替(ti)代的(de)作用。在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)程序(xu)中(zhong)(zhong)(zhong)，藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)毒(du)理(li)(li)(li)學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)已作為(wei)(wei)法定(ding)的(de)必(bi)備研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)項目。中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)現代化的(de)基(ji)本(ben)任(ren)務之一就(jiu)是要研(yan)(yan)(yan)制出能與(yu)國(guo)際醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)市場(chang)接軌的(de)具有(you)(you)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)自主知識產(chan)權的(de)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)產(chan)品(pin)，它(ta)的(de)定(ding)位必(bi)然(ran)是“安(an)全、高效(xiao)、優(you)質、穩定(ding)、可控”，其中(zhong)(zhong)(zhong)安(an)全有(you)(you)效(xiao)是藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)最重要的(de)特征。藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)評價正是由(you)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)學(xue)科完成的(de)。中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)現行(xing)的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)管理(li)(li)(li)法規定(ding)，任(ren)何中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)制劑在(zai)(zai)進入臨床試驗之前(qian)，都(dou)(dou)必(bi)須通(tong)過嚴格(ge)的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)效(xiao)和(he)安(an)全評價試驗。由(you)此可見，中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)學(xue)無論在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)基(ji)礎(chu)(chu)理(li)(li)(li)論研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)或是在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)現代化的(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)(zhong)(zhong)都(dou)(dou)將(jiang)發(fa)揮十分重要的(de)作用。加強對中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)學(xue)的(de)基(ji)礎(chu)(chu)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)是勢(shi)在(zai)(zai)必(bi)行(xing)的(de)。用科學(xue)的(de)語言闡(chan)明中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)在(zai)(zai)體內的(de)代謝(xie)過程、藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)作用和(he)作用機理(li)(li)(li)，這(zhe)對中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)走向(xiang)現代化，走向(xiang)國(guo)際市場(chang)都(dou)(dou)具有(you)(you)潛(qian)在(zai)(zai)的(de)社會(hui)意義和(he)經濟價值。
大量關于藥物制劑的新技術、新方法的出現為中藥現代化提供了有效的技術手段,為實現中藥的“三小”(劑量小、毒性小和不良反應小)“三效”(速效、高效、長效)和“五方便”(生產、運輸、貯存、攜帶和服用方便)提供了可以借鑒的思路。筆者對近年來研究較多的分子包合技術、脂質體技術、固體分散技術、固體脂質納米粒( SLN)技術、聚合物納米粒技術、微乳技術等藥物制劑新技術及其在現代中藥研究中的應用作一綜述。
1 分子包合技術
分子包合技術主要指的是環糊精包合技術。環糊精( cyclodextrin , CD)的結構為內徑016～110 nm環狀中空的內疏水外親水的圓筒狀分子。形狀和大小適合的親脂性分子或基團能進入空腔,通過弱相互作用力形成超分子包合物。這種超分子包合物一方面可改善藥物的多種理化性質和提高藥物的生物活性,如增加藥物的水溶性和穩定性、提高靶向性、促進透膜吸收、減少不良反應和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面環糊精分子使藥物處于納米級的分散狀態,擴大了藥物的吸收面積,并且具有緩釋的效果。
許多從中藥材中提取的有效成分和有效部位為疏水性物質,環糊精分子的內疏水外親水結構可顯著地增加這些物質的溶解度。齊墩果酸的β-環糊精包合物可使溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍。揮發油是中藥中常用的一類化合物,但由于其高揮發性使其應用受到限制,利用環糊精分子的包合功能可有效地克服該缺點。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之一,但其揮發性強,對光敏感,對光和熱不穩定,且油狀液不易制粒。采用β-環糊精包合后,在加速試驗的條件下其穩定性明顯提高。環糊精不僅可以單獨用于制備納米載藥系統,也可與其他載藥系統聯合應用,以達到進一步提高療效,降低毒性的目的。環糊精在聚合物納米載藥系統中的應用也可得到類似的結果。可以預期,這些技術在中藥疏水性有效成分或有效部位的應用同樣會取得良好的效果。
2 脂質體技術
脂質體用于藥物載體的研究已經有三十余年的歷史,技術已相對成熟。脂質體給藥系統同樣具有藥物的緩釋和靶向特性,增加藥物在體內外的穩定性,降低藥物的毒性,提高藥物治療指數的作用。與其他載藥系統相比,脂質體所具有的結構可修飾性使開發具有特殊功能的載藥系統如靶敏感脂質體、隱形脂質體、免疫脂質體成為可能。脂質體的粒徑一般在幾十納米到幾十微米之間, 納米尺度的脂質體具有很高的穩定性。
20～50 nm的單層脂質體進入人體后,能增加藥物在靶區的聚集,并能延長其在血液中的半衰期。脂質體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發法等。
脂質體用于中藥制劑中的研究有一些報道。張中冕等制備了豬苓多糖脂質體并進行抗肝轉移癌的研究,結果表明,脂質體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉移性肝癌結節的數目( P < 0.01) 。采用適當的脂質材料還可以制備成靶向性強的脂質體。例如用含有pH敏感基團的脂質如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制備的pH敏感脂質體不僅可增加脂質體的靶向性還可使其具有長循環特征。用聚乙二醇( PEG)修飾可制成溫度敏感脂質體、通過單抗與脂質體連接可制成免疫脂質體。并可聯合應用制成具有雙重功能的脂質體如pH敏感的免疫脂質體等。這些研究為中藥脂質體的研究提供了廣闊的思路。藥質體作為特殊的脂質類物質,藥物通過共價鍵與脂質結合形成脂質前藥,再按上述制備方法得到SLN。在藥質體中藥物與脂質形成的復合物既是活性成分又是載體,因而具有良好的生物相容性,可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。通過制備中藥藥質體的方法可促進某些中藥的吸收,從而提高其生物利用度。
3 固體分散技術
固體分散技術是指運用固體分散技術將藥物高度分散于惰性的載體中,形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子聚集體、微晶或無定形形式存在。固體分散技術可顯著地增加難溶性藥物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一種新的脂氧合酶和環氧化酶雙重抑制藥,但其水溶性非常差, Kushida等將其制備成羥丙基甲基纖維素(HPMC)的固體分散體,其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物。近年來,隨著技術的進步,具有各種功能的輔料被用于固體分散技術中,使其應用領域大大地拓展。單純應用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善難溶性藥物的溶出。加入難溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纖維素等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征,同時水溶性的藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型,擴大了固體分散技術的應用對象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸樹酯、HPMC等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法和溶劑熔融法,近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備,如超臨界流體技術等。固體分散體為中間劑型,制備成固體分散體的藥物可根據需要進一步制成片劑、膠囊、滴丸等制劑。
固體分散技術在中藥的研究有著較廣泛的應用,一般用于制備固體分散體的原料為中藥的有效成分和有效部位。水飛薊賓( silibinin) 是菊科植物水飛薊(S ilybum m arianum Gaertn.)果實中的一種黃酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性,但由于它難溶于水,口服生物利用度低。鄧 莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等為載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。固體分散體由于制備工藝相對簡單,效果明顯已引起國內中藥生產企業的廣泛關注,并在臨床上有廣泛的應用。
4 微乳技術
微乳由油、水、表面活性劑和助表面活性劑4部分組成,是一種粒徑在10～100 nm之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性熱力學穩定膠體分散系統。體系中表面活性劑的量一般> 10%。微乳液中同時存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非極性的疏水性藥物,又能溶解極性的親水性藥物。根據油相和水相及乳化劑的性質和配比的不同,分別能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)兩種微乳液形式。因此,微乳作為納米給藥系統,可以增加難溶性藥物的溶解度,提高水溶性藥物的穩定性,提高藥物的生物利用度,同時使藥物具有緩釋功能,降低藥物的毒性。如Brime等制備了兩性霉素B 的微乳,其半數致死量較同等劑量的常規制劑提高1倍多。
微乳的制備理論上不需要外力做功,即使在實際制備中也只需施加適當的外力即可,從而避免了高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件,可有效地防止不耐高溫的藥物等的降解,并適合于工業化的制備。微乳具有較高的擴散性和皮膚滲透性,使其在透皮吸收制劑的研究方面受到極大關注。微乳技術在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應用前景,吳永良等將含有紅花、川芎、乳香、沒藥、當歸 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=當歸_search11() value="當歸">當歸、樟腦、冰片等成分的油搽劑制備了用于外用的穩定的微乳劑型。注射用的中藥乳劑如欖香烯乳注射液、薏以仁注射用乳劑等已有研究和應用報道,但注射用中藥微乳筆者尚未見報道,根據微乳的特點,制備注射用的中藥微乳應是可行的。
5 SLN技術
SLN是由固體脂質制備的粒徑在50～1 000 nm的納米及亞微米載藥系統。SLN常溫下為固態,非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆、卵磷脂等可用來穩定其結構。可采用已成熟的高壓乳勻法進行制備,適用于工業化生產。另外,這種方法不使用有機溶劑,可以避免因有機溶劑殘留而導致的潛在毒性。同時, SLN還具有藥物控釋和靶向特性,較高的載藥量,改善藥物的穩定性等優點。用于SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、癸酸及其三酰、二酰、單酰甘油酯;表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、膽酸類、丁醇等。SLN的制備方法有超聲或高剪切乳勻法、高壓乳勻法、溶劑乳化蒸發法、微乳法等。陳大兵等以硬脂酸為載體材料制備了長循環的紫杉醇Brij固態脂質納米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固態脂質納米粒( F68-SLN) ,延長了紫杉醇于體內的滯留時間。
6 聚合物納米粒技術
聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑在1～1 000 nm的載體系統。聚合物由于結構的可修飾性,在納米給藥系統的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米粒可以改變藥物的體內分布,具有控釋和靶向特性,增加藥物的穩定性,提高藥物的生物利用度。納米粒在進入體循環后主要被網狀內皮系統(RES)所吞噬,這為治療RES系統豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓的疾病創造了條件。另一方面,對于非RES系統的靶向給藥,可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術、抗體包裹技術或體外磁性導向技術等方法,減少RES系統對納米粒的吞噬,延長體內的循環時間。
作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己內酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝膠和殼聚糖等。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類,包括溶劑乳蒸發法、超臨界流體法、界面聚合法、鹽析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制備的喜樹堿聚合物經顱內植入,可顯著地延長神經膠質瘤大鼠的存活時間。聚合物粒子經過適當的修飾,還可制成能根據人體晝夜節律的變化而發揮作用的脈沖給藥系統和自調節給藥系統,如pH反應性及糖反應性的給藥系統。也可修飾成受外界條件調節控制的給藥系統如磁控制、熱控制、超聲控制給藥系統等。
7 結束語
綜(zong)上所述,利用藥(yao)(yao)物(wu)制(zhi)劑(ji)新技(ji)(ji)(ji)術(shu),開發中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)的新制(zhi)劑(ji),可望解(jie)決中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)劑(ji)型存在的生物(wu)利用度低、毒性等問題,目前(qian)所研(yan)究(jiu)的藥(yao)(yao)物(wu)制(zhi)劑(ji)新技(ji)(ji)(ji)術(shu)對(dui)現代中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)的研(yan)究(jiu)在一定程度上具有(you)可移(yi)植(zhi)性。同時,由(you)于這些(xie)技(ji)(ji)(ji)術(shu)中(zhong)(zhong)(zhong)諸如(ru)脂質體(ti)技(ji)(ji)(ji)術(shu)、分子包合技(ji)(ji)(ji)術(shu)、固體(ti)分散技(ji)(ji)(ji)術(shu)及微乳(ru)技(ji)(ji)(ji)術(shu)和SLN中(zhong)(zhong)(zhong)所采用的高壓乳(ru)勻(yun)技(ji)(ji)(ji)術(shu)等已(yi)較為成熟,將(jiang)這些(xie)技(ji)(ji)(ji)術(shu)應用于中(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)納米新劑(ji)型的開發,技(ji)(ji)(ji)術(shu)上是可行的。
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