3次人流、2次引產的41歲超高(gao)齡(ling)孕婦獲益生出健康寶(bao)寶(bao)
日前(qian)，記(ji)者從中(zhong)山大(da)學(xue)(xue)附屬第(di)六醫院獲(huo)悉(xi)，該院生殖醫學(xue)(xue)中(zhong)心(xin)梁曉燕(yan)教授團隊通(tong)(tong)過體外(wai)驗(yan)證實驗(yan)，在(zai)國(guo)際上(shang)首次證明了FLNC基因突(tu)變導致嚴重胎(tai)兒心(xin)臟(zang)畸形（法洛氏四聯征(zheng)），并成功運用第(di)三代試(shi)管嬰兒胚胎(tai)植(zhi)入前(qian)遺(yi)傳學(xue)(xue)檢(jian)測(ce)(ce)-單基因病技術(shu)（下稱PGT-M），通(tong)(tong)過對染色體拷貝數(shu)的(de)檢(jian)測(ce)(ce)、基因致病位點(dian)的(de)檢(jian)測(ce)(ce)以(yi)及家系(xi)連鎖分(fen)析等手段(duan)，為因上(shang)述原因無(wu)奈2次引(yin)產的(de)41歲超高齡(ling)孕婦(fu)進行移植(zhi)并獲(huo)得臨床妊娠。今年8月(yue)17日，產婦(fu)剖宮產順(shun)利產下一(yi)個6.58斤健康的(de)大(da)胖小(xiao)子。目前(qian)，小(xiao)寶貝已(yi)滿月(yue)，各項檢(jian)查均正常(chang)。
梁(liang)曉燕(yan)教(jiao)授與小美母(mu)子(zi)合(he)影(ying)
3次(ci)人流、2次(ci)引產，41歲超高齡孕婦陷入生(sheng)育焦慮
孩子呱呱墜地，能聽到第一聲響亮(liang)的(de)(de)啼哭(ku)聲是每個(ge)家(jia)庭(ting)最幸福的(de)(de)時刻。然而對于小美（化名）及家(jia)人來說，他們經歷了太多(duo)次(ci)從希望到絕(jue)望的(de)(de)反復循環。滿滿一頁的(de)(de)“既往病史”，記錄了她自結婚到現在，20年間經歷了3次(ci)人流(liu)、2次(ci)引產(chan)...
“在(zai)(zai)(zai)最好的年(nian)齡結婚，不曾(ceng)想(xiang)到懷(huai)孕(yun)生子是(shi)一(yi)條(tiao)披荊斬棘的坎坷之路，感(gan)覺天都要塌了……”小美說(shuo)道(dao)。早(zao)年(nian)被診斷為(wei)“不孕(yun)癥”的她(ta)在(zai)(zai)(zai)2016年(nian)開始就(jiu)在(zai)(zai)(zai)中山(shan)六院生殖中心進(jin)行兩次人工授精(jing)，但均(jun)未成功；2017年(nian)及(ji)2019年(nian)，小美兩次經過(guo)一(yi)代試管嬰(ying)兒成功受孕(yun)，但均(jun)在(zai)(zai)(zai)孕(yun)22周左右B超查出胎兒為(wei)嚴重心臟畸形(xing)（室間(jian)隔缺(que)損、肺(fei)動脈(mo)(mo)狹窄(zhai)、主動脈(mo)(mo)騎跨(kua)等法(fa)洛氏四聯征表(biao)現(xian)），無奈(nai)含淚引產。
據(ju)介紹(shao)，2017年第一胎(tai)(tai)時，胎(tai)(tai)兒(er)羊(yang)水染(ran)色體核型及(ji)染(ran)色體微陣列檢測均(jun)未(wei)見(jian)(jian)異常(chang)，小(xiao)(xiao)美(mei)自己也做(zuo)了心(xin)臟(zang)彩(cai)超(chao)檢測，亦(yi)未(wei)見(jian)(jian)異常(chang)，但B超(chao)已提示胎(tai)(tai)兒(er)心(xin)臟(zang)嚴(yan)重畸形，只能無奈引產；但是2019年懷(huai)第二胎(tai)(tai)相同(tong)的B超(chao)結(jie)果再次出現，這(zhe)立刻(ke)也引起了醫生和小(xiao)(xiao)美(mei)的警惕——第二胎(tai)(tai)羊(yang)水家系(xi)全(quan)外顯子組測序檢測發(fa)現胎(tai)(tai)兒(er)攜帶(dai)了FLNC基因的一個未(wei)報道過的新的突變位點，該突變遺傳自小(xiao)(xiao)美(mei)。
生(sheng)殖(zhi)中心團(tuan)隊對小美(mei)第二胎(tai)的(de)檢測(ce)結(jie)果數據進(jin)行了進(jin)一(yi)步的(de)分(fen)析，并找出其4年前引(yin)產的(de)第一(yi)胎(tai)做過的(de)組織(zhi)石(shi)蠟切(qie)(qie)片(pian)，對石(shi)蠟切(qie)(qie)片(pian)中的(de)組織(zhi)進(jin)行DNA提取并進(jin)行檢測(ce)，發現第一(yi)次引(yin)產的(de)胎(tai)兒也(ye)攜(xie)帶了該基因突變(bian)。
前兩次的(de)(de)孕中引(yin)產給小美(mei)帶來了極(ji)大(da)的(de)(de)心理陰影(ying)，她不(bu)敢(gan)再貿(mao)然(ran)懷第三胎。但(dan)孩子是一個(ge)家庭愛(ai)的(de)(de)延續，隨著小美(mei)的(de)(de)年齡越來越大(da)，她自己也害怕因(yin)為年齡問(wen)題而永遠錯失了生育(yu)孩子的(de)(de)機會。2021年，不(bu)想放棄的(de)(de)小美(mei)找到(dao)了梁曉燕教授。
兩次胎兒嚴重(zhong)心(xin)臟畸(ji)形(xing)系基(ji)因突變所致？
梁(liang)曉燕介(jie)紹到，法(fa)洛四聯癥是臨床(chuang)上最(zui)常見的先天(tian)性(xing)發紺(gan)性(xing)心血(xue)管病(bing)，患病(bing)率(lv)估計(ji)為 0.02%-0.04%。它的病(bing)因(yin)通常是未知(zhi)的，危(wei)險因(yin)素(su)包(bao)括飲酒、患有糖尿(niao)病(bing)、40 歲以上或在懷孕期間患風疹(zhen)的母親，它還(huan)可(ke)能與唐氏綜合癥和其他導致先天(tian)性(xing)心臟缺陷(xian)(xian)的染色體(ti)缺陷(xian)(xian)或基因(yin)突(tu)變有關。
生殖中心梁曉燕教授出診中
仔(zi)細查看病(bing)(bing)史，梁曉燕發現(xian)小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)并(bing)沒(mei)有任何心(xin)臟(zang)異常表現(xian)。不(bu)(bu)過在(zai)她(ta)的(de)追問下，小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)回憶起(qi)家族中(zhong)有幾位成員患有不(bu)(bu)同程度的(de)心(xin)臟(zang)病(bing)(bing)：小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)的(de)媽媽有擴(kuo)張性心(xin)肌(ji)病(bing)(bing)，30多歲起(qi)病(bing)(bing)，57歲時去世；小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)的(de)大(da)姨(yi)有肥厚(hou)性心(xin)肌(ji)病(bing)(bing)，經基因檢(jian)測并(bing)未攜帶FLNC基因突變(bian)；小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)的(de)小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)姨(yi)有二尖瓣(ban)脫垂(chui)，30多歲起(qi)病(bing)(bing)，基因檢(jian)測顯示攜帶FLNC基因突變(bian)；小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)美(mei)小(xiao)(xiao)(xiao)(xiao)姨(yi)的(de)女(nv)兒30多歲時發現(xian)有室間缺損，后做了手術修復，其基因檢(jian)測同樣攜帶FLNC基因突變(bian)。
考慮到(dao)患(huan)者家系的(de)(de)(de)復(fu)雜性：一(yi)方(fang)面，多位家庭(ting)成(cheng)員(yuan)患(huan)有心(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)疾(ji)病，但臨床表現卻(que)不一(yi)樣；另一(yi)方(fang)面，攜帶(dai)該(gai)基(ji)(ji)因突(tu)變的(de)(de)(de)家族(zu)成(cheng)員(yuan)從(cong)無(wu)癥(zheng)狀到(dao)胎兒期嚴(yan)重心(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)畸形均有呈現。梁(liang)曉燕教授與方(fang)叢(cong)主任(ren)醫師、徐麗南副主任(ren)醫師及(ji)實驗室人員(yuan)經過反復(fu)討(tao)論(lun)并查閱相關文獻及(ji)數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)，發現小美攜帶(dai)的(de)(de)(de)該(gai)突(tu)變位點(dian)并未有文獻報(bao)道(dao)過，人群數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)也無(wu)記錄，其(qi)致病性尚不確(que)(que)定。且目前(qian)FLNC突(tu)變報(bao)道(dao)的(de)(de)(de)臨床表型(xing)均在(zai)兒童期及(ji)成(cheng)年期，并無(wu)該(gai)基(ji)(ji)因變異會導(dao)致胎兒期心(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)異常(chang)的(de)(de)(de)報(bao)道(dao)。一(yi)個難題擺在(zai)了醫護人員(yuan)面前(qian)：FLNC基(ji)(ji)因突(tu)變是(shi)否導(dao)致小美兩次(ci)胎兒嚴(yan)重心(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)畸形（法(fa)洛(luo)氏四(si)聯(lian)征）的(de)(de)(de)原(yuan)因尚不明(ming)確(que)(que)，這(zhe)為(wei)是(shi)否對這(zhe)對夫婦實施PGT-M進行法(fa)洛(luo)氏四(si)聯(lian)征阻斷(duan)帶(dai)來困難。
梁曉燕毅然做出(chu)決(jue)定，考(kao)慮到小美已經是41歲的(de)(de)高(gao)齡(ling)孕婦，卵巢功能在直線下降，如果(guo)不盡快(kuai)進行PGT-M的(de)(de)話(hua)，年(nian)齡(ling)越(yue)大，成功的(de)(de)概(gai)率就(jiu)越(yue)小。
大鼠心肌細胞圖
團(tuan)隊迅速設計了(le)專屬的(de)(de)(de)體外(wai)驗(yan)證(zheng)實驗(yan)——采用體外(wai)培養的(de)(de)(de)大鼠心(xin)肌細(xi)胞(bao)制作了(le)與小美一(yi)樣有FLNC基(ji)(ji)因(yin)(yin)突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)模(mo)型，用特殊病(bing)(bing)毒將異常的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)導(dao)入到(dao)大鼠的(de)(de)(de)心(xin)肌細(xi)胞(bao)中，并對心(xin)肌細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)蛋白表達以及(ji)相關功能(neng)進(jin)(jin)行實驗(yan)驗(yan)證(zheng)，進(jin)(jin)一(yi)步(bu)明確了(le)該突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)致(zhi)病(bing)(bing)性。經該院倫理(li)委員會同(tong)(tong)意后(hou)，為小美進(jin)(jin)行了(le)PGT-M的(de)(de)(de)檢測(ce)，通(tong)過對染色體拷(kao)貝數的(de)(de)(de)檢測(ce)、基(ji)(ji)因(yin)(yin)致(zhi)病(bing)(bing)位點的(de)(de)(de)檢測(ce)以及(ji)家系連(lian)鎖(suo)分析，選(xuan)擇了(le)一(yi)枚染色體拷(kao)貝數正常并且不(bu)攜帶(dai)FLNC基(ji)(ji)因(yin)(yin)突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)胚胎(tai)進(jin)(jin)行移植(zhi)并獲得(de)臨床妊娠。在(zai)2021年12月11日(ri)移植(zhi)了(le)一(yi)枚第6天胚胎(tai)評分為4BB，同(tong)(tong)時染色體拷(kao)貝數正常并且不(bu)攜帶(dai)母源突(tu)變(bian)的(de)(de)(de)胚胎(tai)。
培養室張志強、何(he)姝靜技師，檢(jian)測室王丹丹技師通過家系共分離分析及體外(wai)動(dong)物細胞實(shi)驗(yan)進行相關驗(yan)證
過五關斬六將，超高齡媽媽喜獲健康寶寶
移(yi)植(zhi)12天后，小美懷著忐忑的(de)(de)心情去驗孕(yun)，結果陽性，成(cheng)功邁(mai)出了第一步。接下(xia)來孕(yun)7周(zhou)的(de)(de)看胎(tai)，孕(yun)12周(zhou)的(de)(de)NT篩查，16周(zhou)的(de)(de)羊水產前診斷染色體核型也都正常，基因檢(jian)測(ce)也顯(xian)示胎(tai)兒不攜(xie)帶FLNC的(de)(de)基因突變(bian)。
時(shi)間很(hen)快(kuai)到了(le)今年(nian)4月28日(ri)(ri)，孕20多周。因為(wei)前2次都(dou)(dou)是在這(zhe)個孕周發現胎兒心臟畸形的(de)，因此(ci)，小(xiao)美特別緊張。B超(chao)檢查結果令人(ren)振奮(fen)，顯(xian)示(shi)胎兒心臟結構未見明顯(xian)異常，胎兒大小(xiao)與孕周相符。小(xiao)美喜(xi)極而泣，過(guo)五關(guan)斬六將，終于闖過(guo)了(le)最難的(de)這(zhe)一關(guan)。接下就是安心等待生產了(le)，由該院(yuan)產科高羽主任團隊為(wei)其保駕護航(hang)，整個孕期平(ping)穩(wen)，終于在8月17日(ri)(ri)，順利(li)剖(pou)娩下一名健康男(nan)嬰。在新生兒科郝(hao)虎主任團隊的(de)密切關(guan)注下，新生兒各方面都(dou)(dou)十分健康，心臟B超(chao)也顯(xian)示(shi)未見結構異常。
該院(yuan)產(chan)科高羽主(zhu)任(ren)團隊(dui)為(wei)小美進行剖宮產(chan)
梁(liang)曉燕(yan)坦言，FLNC基因突變導致法(fa)洛氏四聯征的(de)機理(li)仍需要繼(ji)續(xu)研究，但突變位點的(de)確定無疑有著重要意義。
她(ta)提醒(xing)，38歲以上女性(xing)有生育需求的；有過胎(tai)停或反復不(bu)明原(yuan)因自然(ran)流(liu)產；懷孕產檢異(yi)常(chang)(chang)，如B超異(yi)常(chang)(chang)等；夫(fu)妻雙方(fang)或雙方(fang)家族中有單基因病，如地中海貧血、血友病、多囊腎、遺傳性(xing)耳聾、苯(ben)丙(bing)酮尿癥等的，需注意檢查是否存在(zai)染色(se)體或基因方(fang)面的問(wen)題。
(本報訊(xun) 通訊(xun)員(yuan)：簡文楊、戴希安、唐(tang)小雨)
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