公元1332年，安徽宿州當地的馬員外的妻子鄭氏十月懷胎，馬員外日夜安排產婆跟隨，因為這是他和愛妻的第一個孩子。可不幸的是，難產2天，才剩下一個女孩，而鄭氏失血過多，生下孩子后身體虛弱，沒到一個月就去世了。馬員外悲傷之余，更加寵愛她這個掌上明珠，很早便教她琴棋書畫，讀書寫字。
待到小女馬氏七八歲左右時，馬員外因為一次喝醉殺人，按照元朝的制度，底層百姓殺人是不能交贖金免罪的，于是他收拾行囊，連夜帶著愛女投奔他的兄弟郭子興。后來馬院外病死，郭子興就收下馬氏為義女。馬氏父母早殤，所以在郭子興夫妻的撫養下，很快就穩重懂事。
時值元朝末期，義軍群起，各占山頭，郭子興在紅巾軍中發現了草根將領朱重八，這位年輕人勇猛無敵，而且腦瓜好使，用起來非常順手，逐漸成為自己的心腹。最后就把義女嫁給了他。并給改名朱元璋，二人成婚后，感情甚篤，妻子沉穩賢惠，而丈夫在她的幫助下，逐漸取得紅巾軍領導權，有一次朱元璋遭人暗算，馬皇后背著朱元璋逃命，朱元璋至此對妻子感激至極。
后來朱元璋在攻打應天時，留妻子在安徽，長子朱標出生了，朱元璋第一次感受到做父親的感覺。待到朱元璋在南京稱帝，立勞苦功高的妻子為皇后，這位質樸的女人入主后宮后，還是躬身膳食衣物，連幾個兒孫的衣服和飯菜，他都親自動手操辦，其他后妃或者皇子若有疾病，她也無微不至的關懷。朱元璋晚年性格暴戾，時常大罵兒子和宮女太監，馬皇后就是他們的救命稻草。
馬皇后的除了出席正式的儀典，其他場合很少穿新衣服，有一次朱元璋到皇后宮里，發現一群子女和兒媳正在觀摩馬皇后親手織布，朱元璋非常心疼，說你貴為皇后，這些事情不用做了。當馬皇后把剛給朱元璋縫制的麻布外衣拿來給他試穿，這位開國皇帝高興的像個孩子。馬皇后對他的子女兒媳說：“如今我們生在皇家，不知道老百姓織布的艱辛，所有衣物糧食都要愛惜。”
朱元璋有時候處理朝政，心情不好，馬皇后回等他下朝時勸慰他，其賢德堪比唐朝的長孫皇后。一次太子的老師宋濂因為其他人連累而獲罪，朱元璋盛怒之下要殺掉他，朱標百般求情無果，于是火速請來馬皇后。馬皇后說：“普通的地主家庭，還知道尊師重教，如今兒子的老師犯錯，又是受人連累，怎能說殺就殺?”于是宋濂得救。馬皇后還多次阻止朱元璋給自己的家人高官厚祿，她熟讀史書，深知外戚干政的危害。
公元1382年，當了15年皇后的馬氏，病情垂危，朱元璋讓太醫想盡一切辦法，還是不見好。馬皇后在死之前，秘密安排這些太醫離開皇宮，并留下書信，求朱元璋不要殺掉他們。朱元璋哭的痛不欲生，此后朱元璋從來不提立皇后之事。
馬皇后去世多年，朱元璋更加暴戾，有一次太子朱標因為替大臣說情，朱元璋攆著要揍太子，太子故意從身上掉了一幅畫，畫的正是一個妻子背著丈夫逃命，朱元璋看到這個畫面，默不作聲，然后淚流不止，原諒了朱標。
馬皇后的從20歲嫁給朱元璋，當了15年皇后，先后陪伴了明太祖30年，朱元璋一生剛硬，獨對馬皇后溫情。歷史上如馬皇后這般賢德者，也只有一二人而已。
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