2016年09月08日訊 最近，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的題為“Effects of a Single Escape Mutation on T Cell and HIV-1 Co-adaptation”的研究報告中，來自中國、法國、日本等多國的科學家通過研究發現，單一的HIV突變或可誘發不同的T細胞免疫反應。
文章中，研究者希望能夠理解HIV和殺傷性T淋巴細胞（CTL）的共同進化的機制，并且改善對T細胞介導的AIDS疫苗的研發（該疫苗在機體中可以誘導產生HIV特異性的T細胞），研究者分析了T細胞對單一HIV逃逸突變的反應，同時揭示了不同的殺傷性T淋巴細胞（RW8和RF10特異性的T淋巴細胞）如何選擇HIV的單一突變，并且調查了這些殺傷性T淋巴細胞所產生的反應。
長期以來研究者一直關注于一種突變，即在擁有人類白細胞抗原HLA-A*24：02的個體機體中頻繁發生的突變，據估計大約70%的日本人都攜帶有這種人類白細胞抗原，這種突變能夠產生兩種結果，當HIV/CLT共同進化期間，突變就能夠誘導攜帶RF10突變表位的新型T細胞群體（而不是RW8突變表位），隨后研究人員闡明了單一的HIV-1突變和T細胞之間的相互適應機制。
來自日本熊本大學的研究者Masafumi Takiguchi指出，本文研究表明，由T細胞選擇的單一突變或許能夠產生T細胞適應的兩種不同后果，這就解釋了人類機體中HIV和T細胞之間存在的一種高度復雜的共同進化機制，該研究對于未來開發T細胞介導的AIDS高效疫苗非常關鍵且重要。
T細胞簡介
T淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞（胚胎期則來源于卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。
成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，并可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能。T細胞的再循環有利于廣泛接觸進入體內的抗原物質，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標志都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。
來自全球COVID-19病例的數據表明，男性感染新冠病毒的情況比女性更嚴重。一項新的研究表明，當感染新的冠狀病毒時，女性可能會比男性產生更強的適應性免疫反應。
近日，在預印本網站medRxiv.上發布了一份研究，分析聚焦于在93名入住耶魯紐黑文醫院的COVID-19患者的免疫反應。研究指出，男性的免疫反應似乎進展得更慢，導致了對身體有害的炎癥。耶魯大學免疫生物學家Iwasaki說：「女性對新冠病毒的反應方式與男性的反應方式存在很大的差異，這項研究中揭示的性別差異表明，可以根據男性患者和女性患者的不同量身定制治療方案。」
男女之間這種差距的程度各不相同。美國疾病控制和預防中心截至6月初的數據顯示，在COVID-19相關死亡病例中，男性占54%。與此同時，一項對1000多名中國感染者數據的分析發現，男性的死亡人數是女性的2.4倍。
專家們提出了一長串可能造成這種差異的原因，包括男性荷爾蒙、男性對自身健康不太重視以及病毒入侵細胞所需的一種分子。其中，「免疫系統」也是一個重要的因素。「在許多病毒感染中，男性和女性在疾病的表現和免疫反應的發展上都存在差異，這一點已經得到了很好的證實。」研究HIV的Altfeld說。
當病毒感染開始時，第一階段免疫反應迅速。受感染的細胞發出警報，發出細胞因子，召喚免疫細胞對抗感染。這個過程被稱為炎癥，雖然是必要的，但如果不加以控制，可能會很危險。在COVID-19中，被稱為免疫風暴，可能會導致死亡。幾天之內，免疫系統的第二階段防御開始發揮作用，會吸引所謂的T細胞和B細胞，它們學會識別并消滅敵人。
研究小組發現，女性患者有更多的抗病毒T細胞，而男性患者有更高的促進炎癥細胞因子。Iwasaki說：「這表明男性被困在免疫反應的第一階段。」她解釋說，因為男性沒有正確地活化第二種更有針對性的防御系統，炎癥就會加劇。
她的團隊還追蹤了病人病情的嚴重程度。身體狀況穩定的男性會產生強烈的T細胞反應，與女性沒有什么不同。然而，缺乏強烈T細胞反應的男性情況更糟，他們會被送到重癥病房或使用呼吸器呼吸。
結果表明，由于T細胞的存在，女性對于病毒的反應，比男性表現得更好。雖然男性的T細胞隨著年齡的增長而下降，但女性的T細胞水平在90多歲時仍然保持強勁。團隊表示，這些發現提供了新的治療方向，男性患者可能會從增強T細胞的治療中受益。
PNAS：治療肥胖的激素可能增加敗血癥的風險Cell：腸道發炎和口腔健康有密切關聯外國科學家發現，壞血病的突變將促使新生兒疾病及造血功能障礙外國研究員發現：人類大腦基因促使猴子長出更大的大腦 懷孕需要生理性暴露于外來胎兒同種異體抗原，而且經常會再次暴露于異源胎兒同種抗原。懷孕后的后果差異很大，有同種免疫和耐受性表型增加的證據。我們表明，懷孕引發了胎兒特異性母體CD8+ T細胞的積累及其在分娩后作為活化記憶池的持久性。在非生殖環境中，抗原再相遇會發生細胞溶解和強大的二次擴增潛能。相比之下，與PD-1和LAG-3表達增加相關的CD8+T細胞功能衰竭與隨后懷孕期間胎兒抗原的重新 *** 有關。PD-L1 / LAG-3中和釋放了胎兒特異性CD8+的活化T細胞，在繼發而非原發妊娠期間選擇性地導致胎兒浪費。
為了更全面地研究母親在懷孕期間對胎兒 *** 的免疫學反應，將主要的組織相容性復合體（MHC）I類四聚體染色與四聚體陽性細胞富集相結合，以鑒定具有確定胎兒特異性的罕見內源性母體CD8+T細胞。該方法利用了跟蹤內源性母體T細胞的優勢，但同時繞過了僅對一部分外周T細胞進行采樣所帶來的限制。通過重新定位這些工具，可以識別出分娩后仍然存在的由妊娠引發的胎兒特異性CD8+T細胞的獨特庫，并證明了其上下文特異性同種免疫與耐受性表型相關的分子基礎。
還觀察到由胎兒抗原 *** 引發的母體CD8 + T細胞的表型轉移。在妊娠和分娩后，具有胎兒-OVA特異性的母體CD8 + T細胞顯示出更高的親和力，基于H-2K b：OVA四聚體染色強度和歸一化至TCR表達水平后的親和力，與原始對照中具有相同特異性的細胞相比小鼠（圖 1C）。懷孕期間和分娩后第21天，大多數胎兒OVA特異性CD8 + T細胞均為CD44 hi，表明有抗原經歷（圖1D）。然而，CD62L的持續下調以及CCR7表達的增加模糊了進一步分類為中央或效應記憶細胞的作用（圖1 D）。孕育的孕產婦CD8 + T細胞也顯示出明確的陰性共 *** 分子（包括PD-1和LAG-3）表達增加，而在分娩后表達仍保持升高，而其他表達，包括CTLA-4和TIM-3，懷孕期間沒有明顯變化，或者分娩后沒有持續變化（圖1 D）。因此，原發妊娠會引發胎兒特異性CD8 +的擴增 T細胞作為獨特的記憶庫而持久，并具有與活化和功能衰竭相關的分子的豐富表達。
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續存在。(圖源：Sciencedirect)
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續存在。(圖源：Sciencedirect)
為了更準確地說明母親如何對完整的胎兒細胞進行免疫反應，評估了對來自Act-OVA轉基因小鼠的過繼轉移脾細胞的持久性和CD8 + T細胞反應（圖2 A）。我們發現，表達OVA的雄性與先前懷孕有關的雌性中，OVA +細胞的清除速度明顯加快（圖2 B）。轉移后第7天，與初次控制的小鼠相比，在先前懷孕的母親中，表達OVA的雄性導致OVA +（CD45.1 +）細胞減少了約100倍（圖2 B）。加速拒絕OVA +這些細胞與表達OVA的雄性有先孕的小鼠中胎兒OVA特異性CD8 + T細胞積累的增加平行（圖2 C）。這些差異反映了加速的擴增，并且不能解釋為與OVA +細胞轉移之前的原始小鼠相比，產后小鼠的OVA特異性CD8 + T細胞數量增加，因為與原始小鼠相比，產后的倍數擴展明顯增加（圖2 C）。
妊娠為首的CD8 + T細胞具有細胞溶解作用，并具有強大的繼發性再增殖能力(圖源：Sciencedirect)
通過比較記憶CD8+T細胞中這些功能的分子基礎，通過比較其細胞內力消耗分子的表達與繼發妊娠期間胎兒抗原的再 *** 來進行比較。與繼發妊娠期間胎兒OVA重新 *** 導致CD8+T細胞的鈍性擴張相一致，這些細胞顯示PD-1，LAG-3和CTLA-4共抑制分子的表達急劇增加，而TIM-3保持不變。
PD-L1 / LAG-3功能性封鎖引起的胎兒浪費與繼發妊娠期間胎兒OVA特異性CD8 + T細胞的釋放重新釋放有關，但對初次妊娠期間這些細胞的積累沒有顯著影響（圖 5C）。同時中和PD-L1和LAG-3是必需的，因為在二次妊娠期間，僅用抗PD-L1或LAG的中和抗體治療小鼠時，既不會浪費胎兒，也不會發生具有胎兒OVA特異性的CD8 + T細胞的再擴增。-3（圖5 B和5C）。
PD-1和LAG-3 在繼發妊娠期間選擇性限制胎兒特異性CD8 + T細胞的再生。(圖源：Sciencedirect)
繼發妊娠期間由PD-L1 / LAG-3阻滯觸發的胎兒浪費直接反映了胎兒特異性CD8 + T細胞的釋放活化，因為隨著母體CD8 + T細胞與PD-L1 的共同消耗，胎兒浪費顯著減少/ LAG-3功能封鎖（圖5 D）。
這些妊娠結局表型也無法通過潛在的PD-L1 / PD-1或LAG-3直接 *** CD4 + T細胞來解釋，因為這些細胞的耗竭都不會推翻CD8中PD-L1 / LAG-3阻滯誘導的胎兒浪費+ T細胞充足的小鼠，或CD8 + T細胞枯竭的小鼠中對胎兒浪費的保護（圖5）D）。
然而，由PD-L1 / LAG-3阻斷觸發的胎兒浪費在MHC相同的雄性和雌性小鼠繼發的同基因妊娠中被推翻，這表明母體對遺傳上異源的胎兒同種異體抗原的識別驅動了CD8 + T細胞功能衰竭的必要性防止胎兒流失（圖5 E和5F）。
因此，與原代同種異體妊娠相比，繼發性胎兒 *** 下的母體CD8 + T細胞表達的PD-1和LAG-3水平逐漸升高，并且這些共抑制分子通過抑制母體的記憶活化來防止胎兒浪費CD8 +T細胞是由先前的懷孕引發的。這些結果突出了與初次妊娠相比，初次妊娠和胎兒T細胞對胎兒抗原 *** 反應如何達到耐受性的獨特策略。
結果
懷孕仍然是免疫學上的奇跡和悖論。盡管有許多機制可以保護同種異體胎兒組織免于過早排斥，但是我們關于妊娠如何在免疫學上起作用的核心知識仍然是基本知識。在這方面，可以通過研究均等來發現重要的線索，以及與活化的免疫細胞相比，幼稚與胎兒抗原 *** 反應的潛在差異。
與對外源性微生物入侵者俱有特異性的保護性記憶免疫細胞的加速活化和擴增相一致，胎盤哺乳動物也可能發展了目的論上保守的途徑，以記住有益的胎兒同種異體抗原并在隨后的暴露過程中增強胎兒的耐受性。
(一)發病原因
自1981年美國報道發現一種能對人免疫系統產生破壞力的反轉錄病毒后，1983年法國巴斯德研究所Montagnier等首先分離出一株病毒，當時命名為淋巴結病相關病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)。1984年美國Gallo等又從1名獲得性免疫缺陷綜合征患者活體組織中分離出病毒，命名為嗜人T淋巴細胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分離出獲得性免疫缺陷綜合征相關病毒(ARV)。經鑒定證明這些病毒為同一病毒，歸入反轉錄病毒科。隨后于1986年7月被國際病毒分類委員會將其統一命名為人類免疫缺陷病毒(HIV)，又稱艾滋病毒。人類免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在體外淋巴細胞系中培養，屬反轉錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Lentivirus)。迄今已發現人類免疫缺陷病毒有兩型：人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人類免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。
1.HIV-1起源于中非，擴散到海地、歐洲、北美及全世界，它選擇性地侵犯CD4T淋巴細胞和單核巨噬細胞亞群，也能感染B細胞、小神經膠質細胞及骨髓干細胞，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株。
(1)HIV-1的形態及結構：電鏡下觀察HIV-1呈圓形顆粒，直徑約110nm。病毒外膜由兩層類脂組成，它系新形成的病毒從人的細胞芽生至細胞外時形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主細胞膜的蛋白質。錨定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球狀物gp120和三分子的主干gp41組成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41與gp120相連，另一端貫穿病毒包膜。包膜內是呈鈍頭圓錐形的核，位于中央，核殼蛋白是p24。核內含兩條完全相同的單鏈病毒RNA鏈、Mg2依賴性反轉錄酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核殼之間，有一基質蛋白P18，見圖1。
(2)HIV-1的基因組及其功能：HIV-1病毒基因組長約10kb，兩端各有一個稱為長末端重復(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列，長約634bp。LTR含調控HIV基因表達的DNA序列，可控制新病毒產生，能被宿主細胞或HIV的蛋白所觸發。HIV-1病毒基因組還含有3個基因，包括3個結構基因和6個調節基因(圖2)。
3個結構基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)編碼病毒核心的結構蛋白，產生1個分子量為55×103的前體蛋白(p55)，裂解后成為4個較小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它們共同構成的病毒的核心蛋白結構。pol(1629～4673bp)基因編碼一個較大的前體多肽，它包括3個蛋白質產物：蛋白酶p13、反轉錄酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)編碼一個含糖多肽前體gpl60，后裂解為外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。
6個調節基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它們可編碼一些蛋白質，分別控制病毒感染細胞的能力、病毒復制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因編碼分子量為14×103的蛋白質(p14)，它在轉錄和轉錄后水平上調HIV-1的表達。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1復制所必需的，它可促進未拼接的病毒mRNA從細胞核轉移到胞質。對結構蛋白有正調控作用，對調節蛋白有負調控作用。缺乏時，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)編碼分子量為23×103的蛋白質(P23)，有了它才能產生具有感染性的病毒體。vpr(5592～5828bp)編碼分子量為15×103的蛋白(p15)，它有助于轉運病毒整合前復合物到胞核，具有較弱的反轉錄激活作用，可促進病毒蛋白產生。vpu編碼分子量為16×103的蛋白質(p13)，它可能影響著新病毒顆粒的裝配和釋放。nef(4970～5043bp)基因編碼分子量為27×103的蛋白質(p27)，可下調LTR表達，降低HIV-1感染細胞的CD4表達，對HIV復制起負調節作用。
根據病毒基因的PCR擴增和序列測定，目前已確定HIV-1有3組13個亞型，即M組的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亞型，O組的O亞型，和N組的N亞型;HIV-2也有6個亞型，即A、B、C、D、E、F亞型。HIV-1的M組病毒呈全球性流行，O組病毒和HIV-2則多限于非洲的某些局部地區流行。中國流行的主要為HIV-1的A、B、B’亞型、C、E五型，某些流行區還有B/C重組株。
(3)HIV-1如何感染細胞及復制：游離的HIV-1遇到CD4細胞時，1個以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)與靶細胞表面的CD4分子緊緊結合，導致gp120分子內部的構相發生變化，使gp120同時與靶細胞表面的輔助受體結合。該受體又分為CC系統，如CCR2、CCR5等及CXC系統，如CXCR4，通常，gp120與CCR5結合感染巨噬細胞，與CXCR4結合感染T細胞。繼之，在gp41的參與下，HIV的外膜與靶細胞膜發生膜的融合。隨后，病毒核心部分被注入胞質內。盡管CD4T細胞是HIV感染的主要靶細胞，但免疫系統的其他帶有或不帶有CD4分子的細胞也可被HIV感染，其中單核巨噬細胞能隱藏大量的病毒，成為HIV的貯存倉庫。部分CD4T細胞也是一個重要的HIV貯藏庫，這些細胞呈一種穩定的、不活躍的形式藏匿HIV。正常的免疫反應能激活這些細胞，導致HIV復制，產生新病毒體。
近年的研究發現，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬細胞時如果沒有樹突細胞特異的HIV-1結合蛋白(DC-SIGN)的輔助，則感染不能完成。DC-SIGN是一種分子量為44×103的樹突細胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人體后，首先感染DC。這一過程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特異性結合來完成的。隨后病毒被DC吞噬進入細胞內。DC將外來的病毒抗原加工處理，并將抗原信息提呈給T細胞，激發抗病毒免疫反應。同時，在抗原提呈過程中，DC與T細胞直接接觸，也將病毒傳遞給了T細胞，造成T細胞的感染。
在胞質內，HIVRNA在反轉錄酶的作用下轉錄成一單鏈DNA，并以此單鏈DNA為模板，在DNA聚合酶的作用下復制第2條DNA鏈。這個雙鏈DNA既可以游離形式留在胞質內，并轉錄成HIVRNA;又能移動至胞核內，也可經HIV整合酶整合進宿主的染色體組DNA，形成“前病毒”。并長期存在于胞核內，在一定條件的作用下該“前病毒”通過轉錄產生HIVRNA和mRNA，并被轉移至胞質。HIVmRNA翻譯產生新的HIV反轉錄酶、基因組RNA、結構蛋白、調節蛋白、包膜糖蛋白等，并裝配成新的病毒體，以芽生的方式萌出細胞外。
共價整合在宿主細胞染色體內的HIV-1前病毒已成為宿主基因組的一部分，它與宿主細胞DNA一起復制，并遺傳至子代細胞。因此，整合的前病毒被永遠合成到宿主細胞基因組，或隱匿轉錄，或高水平表達其基因，而產生大量的子代病毒。
2.HIV-2是20世紀80年代中期從西非患者中分離出的另一種能引起獲得性免疫缺陷綜合征的反轉錄病毒。主要限于西非，但現在已在美國、歐洲、南非、印度等國家和地區發現有HIV-2感染病例，我國也有少數病例。最近發現HIV-2有不同株別差異存在。HIV-2的超微結構及細胞嗜性與HIV-1相似。在分子學特性方面，HIV-2與猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，與HIV-1的結構蛋白差異較大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列與HIV-1相比明顯不同，僅40%～50%與HIV-1相似，而75%與某些SIV相似。HIV-2基因組也有gag，env和pol三個結構基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(圖2)。所不同的是HIV-2沒有vpu基因，而是在其中央區有一個vpx基因(病毒蛋白x)，這是HIV-1所沒有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性與HIV-1不同，兩者的結構蛋白交叉反應最強，而外膜蛋白交叉反應最弱。像HIV-1一樣，HIV-2也選擇性地侵犯CD4T淋巴細胞，但它的毒力不如HIV-1強。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不強。對熱敏感，56℃，30min能滅活。一般消毒劑如70%乙醇、0.2%次氯酸鈉、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有機氯溶液等均能滅活病毒。
(二)發病機制
1.發病原理還不完全清楚，據目前的研究，可能與以下機制有關。
(1)HIV感染引起的免疫反應：機體感染HIV的初期，HIV致敏淋巴細胞后，可產生特異性細胞毒性T細胞(CTL)，表達HIV抗原成分的細胞可被CTL破壞，HIV被殺傷或清除;自然殺傷細胞(NK細胞)可在HIV抗體的介導下，通過抗體依賴性細胞毒性細胞(ADCC)的作用來破壞表達HIV的細胞。這樣免疫反應就可清除血循環中部分感染細胞的HIV，并限制HIV感染新的細胞，使HIV感染者長期處于無癥狀狀態。
(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV對CD4細胞(包括輔助性T細胞、單核細胞及巨噬細胞等)有特殊的親嗜性。HIV借助gp120與靶細胞表面的CD4分子結合，在gp41的協助下進入細胞內，使細胞受到感染。感染后，輔助性T細胞的功能異常或缺乏，阿地白介素(IL-2)等細胞因子產生減少，對同種異型抗原的反應性減低以及對B細胞的輔助功能減低等。T細胞的數量異常主要是CD4輔助性T細胞的數量減少，當CD4T細胞數量減少至200×106/L以下時，則易發生機會性感染或腫瘤。
實驗證實B細胞的表面有少量CD4分子表達，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B細胞功能的異常。在感染早期，可出現強烈的多克隆B細胞激活，表現為IgG、IgA水平的升高，循環免疫復合物出現，外周血B細胞增多等;對抗原刺激的抗體反應異常及自身免疫現象;輔助性T細胞功能的缺損可導致持續的B細胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是導致B細胞激活的因素之一。單核巨噬細胞既可通過表面的CD4分子而受感染。與CD4T細胞不同的是巨噬細胞似乎對HIV的致細胞病變作用的耐受性要強些，更多地起到病毒貯存庫的作用。另外，巨噬細胞在攜帶病毒通過血-腦屏障到達中樞神經系統的過程中起了重要的作用。在感染晚期，單核-巨噬細胞的抗原提呈功能受損。在AIDS患者，這些細胞的某些異常可能是細胞在體內慢性激活的結果，例如：IL-2受體表達的增加、IL-1分泌等。這種慢性激活可能與多種因素有關，如：病毒蛋白或細胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。
(3)HIV感染致CD4細胞減少：根據目前了解，其機制可能有以下幾種。
①免疫反應性損傷：由于HIV感染的主要是CD4T細胞，當HIV感染引起的免疫反應(包括：CTL，ADCC等)持續存在或過強時，即可導致CD4T細胞減少以至耗竭。
②HIV的直接致細胞病變作用：HIV感染可通過其直接致細胞病變作用(CPE)，導致細胞死亡。當受染的CD4T細胞的HIV-env基因呈高表達時，通過包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介導，與鄰近正常的CD4T細胞融合，形成多核巨細胞即合胞體細胞。合胞體細胞一般在形成后48h內死亡和溶解。胸腺及外周血T細胞前體也可由于HIV感染而不能增殖及補充成熟T細胞群。
③細胞凋亡：大量研究證實，HIV及其產物均可誘導產生細胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4T細胞的凋亡率。包膜蛋白通過CD4受體的信號傳遞誘導T細胞凋亡。通過輔助受體CXCR4的信號傳遞也可誘導其凋亡，這可能是通過p38依賴的信號傳遞而觸發的。
④超抗原效應：推測一個病毒蛋白可能刺激并最終耗竭帶有特異T細胞受體的CD4T細胞。
⑤無辜傷害：游離的gp120與未感染的CD4T細胞表面的CD4分子結合，使其受免疫攻擊，而被無辜傷害。
⑥產生減少HIV感染造血干細胞或HIV感染致胸腺功能耗損，而引起CD4T細胞產量減少。
(4)HIV抗原變異及毒力變異的影響：由于整合在宿主細胞染色體內的前病毒需借助于宿主細胞的轉錄和翻譯體系進行轉錄和翻譯，因而子代病毒極易發生變異。尤其是病毒的外膜區域。由于HIV-1的復制速度非常快，每天約有1010～1012個病毒釋放入血。據估計每10000次轉錄中有1次錯配，則每日約產生107個變異的病毒顆粒。HIV變異株能逃避特異的體液及細胞免疫的攻擊。此外，在感染過程中變異株的毒力也在變，毒力不同可能影響疾病的進程及嚴重性。在感染早期，HIV復制緩慢，不誘生合胞體，系低毒力變異株。而在感染后期，雖然仍無癥狀，但T細胞數量逐漸減少，且可見到復制快、誘生合胞體的高毒力變異株。
(5)其他因素的影響：HIV感染常潛伏多年而不發展成AIDS，卻可能在某個時候病情迅速進展，此可能與其他因素的影響有關。在感染的各個階段于淋巴細胞及單核巨噬細胞內均可見到HIV(通常是低毒力株)復制，但在CD4T細胞染色體組中的前病毒卻幾乎呈靜止狀態，因而沒有造成T細胞的損傷和耗竭。一旦機體受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴細胞及單核-巨噬細胞被激活，其內的前病毒即開始轉錄和復制，造成大量細胞的損傷和耗竭。此外，遺傳的、行為的、環境的因素也可影響發展成AIDS的速度。例如某些MHC單倍型可能較早發生AIDS，這些MHC連鎖的基因簇就可能是AIDS發病機制中的一個重要影響因素。
因此，推測AIDS的可能發病機制是：當某一個體被HIV感染后，在感染初期，機體對HIV產生了極好的免疫反應，高毒力、高表達HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的細胞數量尚少，因而沒有造成CD4T細胞數量的明顯變化。但隱藏在淋巴細胞、單核巨噬細胞內的HIV變異株和整合的前病毒未受到免疫攻擊而潛伏下來。在以后的某一時候，由于某些因素激活這些細胞后，潛伏在細胞內的HIV以及前病毒開始轉錄和復制，不斷產生較高毒力的HIV變異株，在上述致CD4T細胞減少的機制參與下，使CD4T細胞迅速減少及耗竭，導致整個免疫系統崩潰，感染者迅速發展成AIDS患者。
2.病理獲得性免疫缺陷綜合征的病理變化呈多樣性、非特異性。主要表現有機會性感染引起的病變，淋巴結病變及中樞神經系統病變。
(1)機會性感染和腫瘤：由于嚴重免疫缺陷而表現出的多種機會性病原體反復重疊感染，組織中病原體繁殖多而炎性反應少。常見有皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮膚黏膜病變，肺孢子蟲感染引起的卡氏肺孢子蟲肺炎，巨細胞病毒感染引起的潰瘍性結腸炎病變，分枝桿菌屬感染引起的肺結核病變，等等。由于嚴重免疫缺陷，可有卡波齊肉瘤、淋巴瘤或其他全身惡性腫瘤發生。這些機會性感染和腫瘤均可表現為相應的組織病理改變。
(2)淋巴結病變：包括反應性病變和腫瘤性病變。①反應性病變：早期多為濾泡增生性淋巴結腫大，主要是淋巴結生發中心發生淋巴濾泡增生、增大、融合。然后是彌漫性淋巴細胞增生，濾泡生發中心模糊不清，大量淋巴細胞浸潤，從而成為混有淋巴細胞的免疫母細胞巢。繼之為淋巴結纖維性變，正常結構消失，代之以纖維水腫或纖維變，含有漿細胞、免疫母細胞性組織細胞、少量淋巴細胞。②腫瘤性病變：包括卡波齊肉瘤及其他淋巴瘤，意味著病情已發展至獲得性免疫缺陷綜合征階段。
(3)中樞神經系統病變：HIV常侵犯中樞神經系統，病理變化主要為膠質細胞增生，灶狀壞死，血管周圍炎性浸潤，合胞體形成及脫髓鞘現象等。
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