2016年09月17日訊 在一項新的研究中，來自中國和美國的研究人員發現降低一種被稱作SET的蛋白的水平能夠重新激活我們的細胞中的一種強大的抗癌分子，其中SET蛋白是經常發現在癌細胞中過量存在的。相關研究結果于2016年9月14日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode”。論文通信作者為美國哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌癥中心癌癥遺傳學研究所病理學與細胞生物學系教授Wei Gu博士。
抗癌分子p53在阻止腫瘤起始和發展中發揮著關鍵性作用。在對致癌脅迫（oncogenic stress）作出反應時，p53通過激活細胞周期停滯和細胞凋亡等幾種防御機制來阻止腫瘤起始。大多數癌癥僅當p53基因發生突變或者p53蛋白在某種程度上失活時才能夠存活。在僅僅是p53沒有活性的情形下，重新激活這種蛋白來阻止癌癥生長是可能的。
在這項新的研究中，研究人員通過研究p53蛋白的C末端結構域（C-terminal domain, CTD）來尋找重新激活這種蛋白的方法。CTD結構域乙酰化調節p53活性，而且這個結構域似乎是p53負調節物的一個“停靠位點”。但是這些負調節物的身份以及乙酰化的準確影響一直是未知的。
這項新的研究揭示出其中的一種負調節物是SET蛋白，它通過結合到p53的停靠位點上來關閉p53活性，但是這種情形僅當這種停靠位點未發生乙酰化時才會發生。
SET經常在癌細胞中過量地存在，而且研究人員發現剔除來自幾種不同的人癌細胞中的SET蛋白會增加p53蛋白的活性，但不會改變內源性p53水平。降低SET表達會抑制具有正常p53水平的異種移植腫瘤細胞生長，不會影響缺乏p53的腫瘤細胞生長。
Gu博士說，“在SET蛋白存在時，腫瘤生長得更大和更快，這表明p53-SET相互作用在調節p53介導的腫瘤抑制中發揮著關鍵性作用。”
“因此，在未來利用小分子或化合物靶向SET蛋白可能是這些含有野生型p53的腫瘤的一種潛在的治療策略。”
日本東京大學Umeharu Ohto和日本京都大學Norimichi Nomura團隊共同合作近期取得重要工作進展。他們研究發現膽汁酸轉運蛋白NTCP的結構對乙型肝炎病毒進入至關重要。該項研究成果2022年5月17日在線發表于《自然》雜志上。
在這里，研究人員報告了人類、牛和大鼠NTCPs在apo狀態下的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結構，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能運輸途徑。
此外，人類NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1結構域存在下的低溫電鏡結構以及突變和運輸試驗分析表明了一種結合模式，即preS1和底物競爭NTCP中細胞外通道的開口。重要的是，preS1域相互作用分析能夠對人類NTCP中自然發生的HBV不敏感突變進行機理解釋。綜上所述，他們的研究結果為HBV識別和哺乳動物NTCPs對鈉依賴性膽汁酸易位的機制的理解提供了結構框架。
據介紹，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影響超過2.9億人，是肝硬化和肝細胞癌的主要原因，估計每年導致82萬人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)與宿主進入受體鈉-牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)之間的分子相互作用，NTCP是一種從血液到肝細胞的鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白。然而，目前對于病毒-轉運蛋白相互作用分子基礎尚不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04845-4
美國加州大學Arash Komeili研究小組在研究中取得進展。他們發現不同基因簇誘導細菌鐵小體細胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》發表了這項成果。
在本研究中，研究人員發現一個與鐵結合的隔室，在此命名為“鐵小體”，是之前在厭氧細菌磁性脫硫弧菌中發現的。使用蛋白質組學方法，研究人員鑒定了三種鐵小體相關(Fez)蛋白，它們在D.?magneticus中參與形成鐵小體。Fez蛋白由特定的操縱子編碼，包括FezB，FezB是在系統發育和代謝不同的細菌和古細菌中發現的P1B-6-ATP酶。研究人員揭示了另外兩種細菌物種，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通過其六基因fez操縱子產生鐵小體。
此外，研究發現fez操縱子還可以在外來宿主中形成鐵小體。使用S.?putrefaciens作為模型，研究表明鐵小體可能在厭氧適應鐵饑餓中發揮作用。總體而言，該工作發現鐵小體可能是一類新的鐵儲存細胞器，并為研究它們在多種微生物中的形成和結構奠定了基礎。
據了解，細胞內鐵穩態對于機體至關重要，通過嚴格調節鐵的輸入、流出、儲存和代謝來維持鐵穩態。最常見的鐵儲存模式使用蛋白質隔室，例如鐵蛋白和相關蛋白質。盡管發現了脂質結合的鐵隔室，但它們的形成和功能基礎仍然未知。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04741-x
美國德克薩斯大學西南醫學中心Peter M Douglas研究組發現小G蛋白香葉酰化可監測細胞內脂質穩態。2022年5月18日出版的《自然》雜志發表了這項成果。
他們描述了一種在秀麗隱桿線蟲中進行細胞內脂質監測的機制，該機制涉及核激素受體 NHR-49 的轉錄失活，其通過與小 G 蛋白 RAB-11.1 結合的香葉基香葉酯結合到內吞囊泡進行胞質隔離。由脂質消耗引起的有缺陷的從頭類異戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香葉基香葉酰化，這促進了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 轉錄的激活，以增強轉運蛋白在質膜上的駐留。因此，他們鑒定了一種細胞可感知的關鍵脂質，及與其相連 G 蛋白和核受體，它們的動態相互作用使細胞能夠感知由于脂質消耗引起的代謝需求，并通過增加營養吸收和脂質代謝來做出反應。
據悉，脂質穩態失衡會對健康產生有害影響。然而，細胞如何感知由于脂質消耗導致的代謝需求并通過增加營養吸收做出反應仍不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04729-7
英國牛津大學Sebastian M. Shimeld研究組探明Hmx基因保留確定了脊椎動物顱神經節的起源。2022年5月18日出版的《自然》雜志發表了該項成果。
他們表明同源盒轉錄因子 Hmx 是脊椎動物感覺神經節發育的組成成分，并且在小腸絳蟲中，Hmx 是驅動雙極尾神經元分化程序所必要且充分的，這些細胞以前被認為是神經嵴的同源物。使用絳蟲和七鰓鰻轉基因，他們證明了莖-脊椎動物譜系中，一個獨特的、串聯重復的增強子對調節的 Hmx 表達。他們還在絳蟲中展示了明顯強大的脊椎動物 Hmx 增強子功能，表明上游調控網絡的深度保留跨越了脊椎動物的進化起源。這些實驗證明了絳蟲和脊椎動物 Hmx 之間的調節和功能保護，并指出雙極尾神經元是顱感覺神經節的同源物。
研究人員表示，脊椎動物的進化起源包括與掠奪性生活方式的獲得相關的感官處理方面的創新。脊椎動物通過由顱感覺神經節服務的感覺系統感知外部刺激，其神經元主要來自顱基板；然而，由于活體譜系之間的解剖學差異以及細胞類型和結構之間的同源性分配困難，阻礙了對基板和顱感覺神經節進化起源的理解。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04742-w
美國斯坦福大學Anthony E. Oro團隊近期取得重要工作進展。他們研究發現Gibbin中胚層調節模式上皮細胞的發育。該項研究成果2022年5月18日在線發表于《自然》雜志上。
在這里，研究人員鑒定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因編碼的蛋白質Gibbin，它是早期上皮形態發生的關鍵調節因子。他們發現增強子或啟動子結合的Gibbin與數十種序列特異性鋅指轉錄因子和甲基-CpG 結合蛋白相互作用，以調節中胚層基因的表達。Gibbin的缺失導致GATA3依賴性中胚層基因的DNA甲基化增加，導致發育中的真皮和表皮細胞類型之間的信號通路的缺失。
值得注意的是，Gibbin突變的人類胚胎干細胞衍生的皮膚類器官缺乏真皮成熟，導致表達p63的基底細胞具有缺陷的角質形成細胞分層。體內嵌合CRISPR小鼠突變體揭示了一系列Gibbin依賴性發育模式缺陷，這些缺陷影響了反映患者表型的顱面結構、腹壁閉合和表皮分層。他們的結果表明，在Xia–Gibbs和相關綜合征中看到的模式表型源于基因特異性 DNA甲基化決定而導致的異常中胚層成熟。
據介紹，在人類發育過程中正確的外胚層模式需要先前確定的轉錄因子，如GATA3和p63，以及來自區域中胚層的位置信號。然而，外胚層和中胚層因子對穩定基因表達和譜系定型的機制仍不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04727-9
美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Vinod P. Balachandran等研究人員合作發現，新抗原質量可預測胰腺癌幸存者的免疫編輯。相關論文于2022年5月19日在線發表在《自然》雜志上。
研究人員表示，癌癥免疫編輯是癌癥的一個標志，它預示著淋巴細胞會殺死更多的免疫原性癌細胞，使免疫原性較低的克隆體在群體中占主導地位。雖然在小鼠身上得到證實，但免疫編輯是否在人類癌癥中自然發生仍不清楚。
為了解決這個問題，研究人員調查了70個人類胰腺癌在10年內是如何演變的。研究人員發現，盡管有更多的時間積累突變，但罕見的胰腺癌長期幸存者在原發腫瘤中具有更強的T細胞活性，其復發腫瘤的遺傳異質性較低，免疫原性突變（新抗原）較少。為了量化免疫編輯是否是這些觀察結果的基礎，研究人員通過兩個特征來推斷了新抗原是否具有免疫原性（高質量），這基于新抗原與已知抗原相似性的"非自體性"，以及基于新抗原與野生型肽相比不同地結合到MHC或激活T細胞所需的抗原性距離的"自體性"。利用這些特征，研究人員估計癌癥克隆的適應性是T細胞識別高質量新抗原的總成本被致癌突變的收益所抵消。
通過這個模型，研究人員預測了腫瘤的克隆進化，并發現胰腺癌的長期幸存者會發展出具有較少高質量新抗原的復發性腫瘤。因此，研究人員展示了人類免疫系統自然編輯新抗原的證據。此外，研究人員提出了一個模型來預測免疫壓力是如何誘導癌細胞群隨時間演變的。更廣泛地說，這些研究結果表明，免疫系統從根本上監督宿主的基因變化來抑制癌癥。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04735-9
美國斯坦福大學Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人員合作揭示感覺皮質編碼和區域間通信的新興可靠性。2022年5月19日，國際知名學術期刊《自然》在線發表了這一成果。
研究人員對小鼠執行視覺辨別任務的8個新皮層區域的神經元活動同時進行了5天的成像，產生了超過21000個神經元的縱向記錄。分析顯示，整個新皮層的事件序列從靜止狀態開始，到感知的早期階段，并通過任務反應的形成。在靜止狀態下，新皮層有一種功能連接模式，通過共享活動共變的區域組來識別。在感覺刺激開始后約200毫秒內，這種連接重新排列，不同區域共享共變和任務相關信息。
在這個短暫的狀態中（大約持續300毫秒），區域間的感覺數據傳輸和感覺編碼的冗余都達到了頂峰，反映了任務相關神經元之間相關波動的短暫增加。刺激開始后約0.5秒，視覺表征達到一個更穩定的形式，其結構對單個細胞反應中突出的、逐日的變化是強大的。在刺激出現約1秒后，一個全局波動模式傳達了小鼠對每個受檢區域即將作出的反應，并與攜帶感覺數據的模式正交。
總的來說，新皮層通過在感知開始時感覺編碼冗余的短暫提升、對細胞變異性穩健的神經群體編碼以及廣泛的區域間波動模式來支持感覺性能，這些模式以不干擾的渠道傳遞感覺數據和任務反應。
據了解，可靠的感覺辨別必須來自高保真的神經表征和腦區之間的交流。然而，新皮層感覺處理如何克服神經元感覺反應的巨大變異性仍未確定。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04724-y
近日，美國斯坦福大學Jesse M. Engreitz及其團隊的最新研究揭示人類增強子和啟動子序列的相容性規則。相關論文于2022年5月20日在線發表在《自然》雜志上。
研究人員設計了一種名為ExP STARR-seq（增強子x啟動子自轉錄活性調節區測序）的高通量報告試驗，并應用它來研究人類K562細胞中1000個增強子和1000個啟動子序列的組合相容性。研究人員確定了增強子-啟動子兼容性的簡單規則：大多數增強子以類似的數量激活所有啟動子，內在的增強子和啟動子的活動以倍數結合來決定RNA輸出（R2=0.82）。
此外，有兩類增強子和啟動子顯示出微妙的偏好效應。管家基因的啟動子含有GABPA和YY1等因子的內置激活模體，這降低了啟動子對遠端增強子的反應性。表達不一的基因的啟動子缺乏這些模體，對增強子表現出更強的反應性。總之，這種對增強子-啟動子兼容性的系統評估表明，在人類基因組中，有一個由增強子和啟動子類型調整的乘法模型來控制基因轉錄。
據了解，人類基因組中的基因調控是由遠端增強子控制的，它能激活附近特定的啟動子。這種特異性的一個模型是，啟動子可能對某些增強子有序列編碼的偏好，例如由相互作用的轉錄因子組或輔助因子介導。這種"生化兼容性"模型已被個別人類啟動子的觀察和果蠅的全基因組測量所支持。然而，人類增強子和啟動子內在兼容的程度還沒有得到系統的測量，它們的活動如何結合起來控制RNA的表達仍不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04877-w
美國華盛頓大學醫學院David J. Pagliarini和美國摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作進展。他們通過深度多組學分析來確定線粒體蛋白的功能。該項研究成果2022年5月25日在線發表于《自然》雜志上。
在這里，為了建立更完整的人類線粒體蛋白功能綱要，研究人員使用基于質譜的多組學分析方法分析了200多個CRISPR介導的HAP1敲除細胞系。這項工作產生了大約 830 萬個不同的生物分子測量值，提供了對線粒體擾動的細胞反應的深入調查，并為蛋白質功能的機制研究奠定了基礎。在這些數據的指導下，他們發現PIGY 游開放閱讀框（PYURF）是一種S-腺苷甲硫氨酸依賴性甲基轉移酶伴侶，它支持復合物I組裝和輔酶Q生物合成，并且在以前未解決的多系統線粒體疾病中被破壞。
研究人員進一步將推定的鋅轉運蛋白SLC30A9與線粒體核糖體和OxPhos完整性聯系起來，并將RAB5IF確定為第二個含有導致腦面胸腔發育不良的致病變異的基因。他們的數據可以通過交互式在線MITOMICS.app資源進行探索，表明許多其他孤兒線粒體蛋白的生物學作用仍然缺乏強大的功能表征，并定義了線粒體功能障礙的豐富細胞特征，可以支持線粒體疾病的基因診斷。
據了解，線粒體是真核生物新陳代謝和生物能學的中心。近幾十年來的開創性努力已經確定了這些細胞器的核心蛋白成分，并將它們的功能障礙與150多種不同的疾病聯系起來。盡管如此，數以百計的線粒體蛋白仍缺乏明確的功能，約40%的線粒體疾病的潛在遺傳基礎仍未得到解決。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04765-3
美國加州大學洛杉磯分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究組合作揭示，C-C 趨化因子受體 5 (CCR5)可關閉記憶鏈接的時間窗口。相關論文發表在2022年5月25日出版的《自然》雜志上。
他們展示了CCR5（一種免疫受體，眾所周知是 HIV 感染的共同受體）的表達延遲（12-24 小時）增加在環境記憶形成后決定時間窗口的持續時間，以便將該記憶與后續記憶關聯或鏈接。小鼠背側 CA1 神經元中 CCR5 的這種延遲表達導致神經元興奮性降低，進而負調節神經元記憶分配，從而減少背側 CA1 記憶集合之間的重疊。降低這種重疊會影響一個記憶觸發另一個記憶的召回能力，因此關閉記憶鏈接的時間窗口。
他們的研究結果還表明，與年齡相關的 CCR5 及其配體 CCL5 的神經元表達增加會導致老年小鼠的記憶連接受損，這可以通過 Ccr5 敲除和美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物逆轉。抑制這種受體具有臨床意義。總而言之，這里報道的研究結果提供了對塑造記憶鏈接時間窗口的分子和細胞機制的見解。
據介紹，現實世界的記憶是在特定的環境下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶的。時間是記憶組織中的一個關鍵變量，因為時間接近的事件更有可能有意義地關聯，而間隔較長的事件則不是。大腦如何區分時間上不同的事件尚不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04783-1
德國海德堡大學Rohini Kuner研究組發現錯誤連接和終末器官靶向異常可引起神經性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》雜志在線發表了這項成果。
研究人員在神經損傷后超過10個月的時間里，以縱向和非侵入性地方式對基因標記的纖維群進行成像，這些纖維群在皮膚周圍感知有害刺激（傷害感受器）和輕柔觸摸（低閾值傳入），同時跟蹤這些小鼠與疼痛相關的行為。完全去神經支配的皮膚區域最初失去感覺，逐漸恢復正常敏感性，并在受傷幾個月后出現明顯的異常性疼痛和對輕觸的厭惡。這種神經再支配引起的神經性疼痛與傷害感受器有關，這些傷害感受器延伸到去神經支配的區域，精確地再現神經支配的初始模式，由血管引導，在皮膚中顯示出不規則的終端連接，并降低了模擬低閾值傳入的激活閾值。
相比之下，低閾值傳入神經（通常在損傷后完整神經區域中介導觸覺以及異常性疼痛）沒有重新建立神經支配，導致僅具有傷害感受器的邁斯納小體等觸覺末端器官受異常神經支配。敲除與傷害感受器有關的基因完全消除了神經再支配異常性疼痛。因此，該研究結果揭示了一種慢性神經性疼痛的發生機制，這種疼痛是由結構可塑性、異常末端連接和神經再支配過程中傷害感受器受損造成的，并為在臨床觀察到的對病人產生沉重負擔的矛盾感覺提供了機制框架。
據了解，神經損傷會導致慢性疼痛和對輕柔觸摸的過度敏感（異常性疼痛）以及受傷和未受傷神經聚集區域的感覺喪失。改善這些混合和矛盾癥狀的機制尚不清楚。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04777-z
星形膠質細胞在不同疾病中的反應性轉錄調控不同，這一成果由美國加州大學Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究組經過不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》雜志發表了這項成果。
研究人員通過將生物學和信息學分析（包括RNA測序、蛋白質檢測、轉座酶可及染色質測定與高通量測序(ATAC-seq)和條件基因缺失）相結合的方法來預測轉錄調節因子，這些調節因子調控了超過12,000個與小鼠和人不同中樞神經系統疾病中星形膠質細胞反應有關的差異表達基因(DEGs)。與星形膠質細胞反應相關的DEG在疾病中表現出明顯的異質性。轉錄調節因子也具有疾病特異性差異，但研究人員發現了一個在這兩個物種多種疾病中常見的由61個轉錄調節因子組成的核心組。實驗表明，DEG多樣性是由不同轉錄調節因子與特定細胞內環境之間相互作用決定的。
值得注意的是，相同反應性轉錄調節因子可以調節不同疾病中顯著不同的DEG隊列。轉錄調節因子對DNA結合基序的可及性變化在不同疾病之間存在明顯差異；對DEG變化至關重要的調控可能需要多個反應性轉錄調節因子。通過調節反應性，轉錄調節因子可以顯著改變疾病結果，并可以將其作為治療靶點。該研究提供了與疾病相關反應性星形膠質細胞DEG及可搜索的預測轉錄調節因子資源。該研究結果表明，與星形膠質細胞反應性相關的轉錄變化是高度異質的，并且可通過特定于細胞內環境的轉錄調節因子組合產生大量潛在的DEG。
據悉，星形膠質細胞對中樞神經系統疾病和損傷作出反應，反應性變化會影響疾病進展。這些變化包括DEGs，然而對DEGs背景多樣性和調控知之甚少。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04739-5
近日，以色列魏茨曼科學研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人員合作發現，淋巴管轉分化可產生專門的血管。相關論文于2022年5月25日在線發表在《自然》雜志上。
研究人員利用斑馬魚臀鰭的循環成像和系譜追蹤，從早期發育到成年，發現了一種通過淋巴管內皮細胞（LECs）的轉分化形成專門血管的機制。此外，研究人員證明了從淋巴與血液內皮細胞（EC）衍生出的臀鰭血管在成年生物體中的功能差異，揭示了細胞本體和功能之間的聯系。研究人員進一步利用單細胞RNA測序分析來描述了轉分化過程中涉及的不同細胞群和過渡狀態。
最后，結果表明，與正常發育相似，在臀鰭再生過程中，血管從淋巴管中重新衍生出來，表明成年魚的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。總的來說，這項研究強調了通過LEC轉分化形成血管的先天機制，并為EC的細胞個體發生和功能之間的聯系提供了體內證據。
據了解，細胞的譜系和發育軌跡是決定細胞身份的關鍵因素。在血管系統中，血液和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足每個器官的獨特生理需求。雖然淋巴管被證明來自多種細胞來源，但LEC不知道會產生其他細胞類型。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04766-2
德國馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人員合作揭示兩種雙潛能胸腺上皮細胞祖先類型的發育動態。相關論文于2022年5月25日在線發表于國際學術期刊《自然》。
研究人員結合單細胞RNA測序（scRNA-seq）和一個新的基于CRISPR-Cas9的細胞條形碼系統，在小鼠中確定胸腺上皮細胞隨時間變化的質和量。這種雙重方法使研究人員能夠確定兩個主要的祖先群體：一個早期雙潛能祖先類型偏向皮質上皮，一個產后雙潛能祖先群體偏向髓質上皮。研究人員進一步證明，連續提供Fgf7的自分泌導致胸腺微環境的持續擴張，而不會耗盡上皮祖細胞池，這表明有一種策略可以調節胸腺造血活動的程度。
據介紹，胸腺中的T細胞發育對細胞免疫至關重要，并取決于器官型的胸腺上皮微環境。與其他器官相比，胸腺的大小和細胞組成是異常動態的，例如在發育的早期階段快速生長和高T細胞輸出，隨后隨著年齡的增長，胸腺上皮細胞的功能逐漸喪失，初始T細胞的產量減少。scRNA-seq發現了年輕和年老的成年小鼠胸腺上皮細胞的意外異質性；然而，推定的產前和產后上皮祖細胞的身份和發育動態仍未得到解決。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04752-8
美國西奈山伊坎醫學院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人員合作發現，大腦運動和恐懼回路在急性應激期間調節白細胞。2022年5月30日，《自然》雜志在線發表了這項成果。
研究人員發現，在小鼠急性應激期間，不同的大腦區域塑造了白細胞的分布和整個身體的功能。利用光遺傳學和化學遺傳學，研究人員證明運動回路通過骨骼肌來源的吸引中性粒細胞的趨化因子誘導中性粒細胞從骨髓快速動員到周圍組織。相反，室旁下丘腦通過直接的、細胞內的糖皮質激素信號控制單核細胞和淋巴細胞從二級淋巴器官和血液向骨髓排出。這些壓力誘導的、反方向的、全群體的白細胞轉移與疾病易感性的改變有關。
一方面，急性應激通過重塑中性粒細胞并引導它們被招募到損傷部位來改變先天免疫力。另一方面，促腎上腺素釋放激素（CRH）神經元介導的白細胞轉移可防止獲得自身免疫，但會損害對SARS-CoV-2和流感感染的免疫力。總的來說，這些數據顯示，在心理壓力期間，不同的大腦區域會不同地、迅速地調整白細胞景觀，從而校準免疫系統對身體威脅的反應能力。
據了解，神經系統和免疫系統有著錯綜復雜的聯系。盡管人們知道心理壓力可以調節免疫功能，但將大腦中的壓力網絡與外周白細胞聯系起來的機制途徑仍然不為人知。
Source: //www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z
SWI/SNF復合體 是四大類染色質調控因子家族中的重要一類。SWI/SNF復合體又可細分為三個成員，稱為cBAF，pBAF以及ncBAF。這些復合體都是由10-15個亞基組成，而且大部分亞基都有多個同源蛋白。在不同的組織中或不同的發育階段，這些亞基排列組合，產生多種不盡相同的SWI/SNF復合體，參與不同的基因調控。SWI/SNF復合體就像“樂高積木”拼成的扳手，利用ATP的水解，調控DNA在組蛋白上的滑動或使DNA脫離組蛋白，最終或者使DNA變得致密而阻礙轉錄，或者使DNA變得松散而促進轉錄。不同組織不同基因位點的染色質重塑結果會有不同，這些重塑決定了基因表達的特異性 【1,2】 。
在過去的十年時間里，對SWI/SNF的研究越來越多。這是因為SWI/SNF的亞基突變在幾乎所有癌癥中都有觀察到，而且它們的突變非常多，其頻率可以和PI3K，PTEN，P53這些經典的癌癥相關基因的突變頻率相比肩 【3】 。cBAF是SWI/SNF中豐度最高的復合體，ARID1A和ARID1B是cBAF中互為同源的最大的亞基，其長度大于2000個氨基酸。ARID1A基因的突變頻率是SWI/SNF所有亞基中最高的。 在一些癌癥類型中，ARID1A的突變頻率可高達50-60%。
在尋找應對攜帶ARID1A突變的癌癥的策略時，人們多利用了“合成致死”效應。這種效應的原理是，在一個基因失去活性的基礎上（絕大部分突變使ARID1A失去功能），如果合并了另外一個基因的失活，則細胞致死。雖然多個ARID1A的合成致死基因已經被報道，但大部分沒有進一步跟隨研究，多為孤立報道，因此離臨床實踐還比較遠。最先報道和最被認可的ARID1A合成致死基因是ARID1B，即ARID1A的同源基因 【4】 。ARID1A或ARID1B通常以互斥的方式存在于同一細胞中的cBAF復合體中。細胞水平的研究發現，ARID1A突變細胞系如果敲除或敲低了ARID1B，會使細胞生長受到很大抑制。這一現象雖然非常吸引人，但在動物水平是否也是如此并不清楚。而且一些癌癥樣本同時攜帶了ARID1A和ARID1B兩個突變，使得這種治療策略變得更加有風險。
除了合成致死效應，對于SWI/SNF的基礎的生物學了解還很缺乏。首先，SWI/SNF的失活是如何促進或抑制癌癥發生的并不清楚。其次，SWI/SNF因為部分亞基的突變或缺失而失活后，復合體在分子水平上發生了什么樣的變化并不清楚。第三，發生變化后的SWI/SNF僅僅失去了原有活性還是獲得了不應該存在的異常活性并不清楚。這些未知一方面歸因于對復合體發生變化后的分子水平的描述還不完整，另一方面歸因于這些變化和相關的細胞或動物表型聯系的缺失。
2020年9月7日，德州大學西南醫學中心的 Hao Zhu 團隊（第一作者為 王子曦 博士）在 Nature Cancer 上發表了文章 Dual ARID1A/ARID1B loss leads to rapid carcinogenesis and disruptive redistribution of BAF complexes ， 從動物模型到分子水平系統探索了ARID1A和ARID1B同時缺失的影響。
文章重點關注了肝臟的表型，做了肝臟中ARID1A和ARID1B雙缺失的小鼠模型，因為全身缺失ARID1A或ARID1B任意一個基因都是致死的。 肝臟中，缺失ARID1A或ARID1B在動物正常生長過程中都和野生型幾乎相同 （在年老的動物中，ARID1A的缺失可能會增加肝臟形成腫瘤的概率和肝臟的大小）。肝臟雙敲除ARID1A和1B的小鼠有約三分之一在斷奶前死亡，說明的這兩個基因對發育的重要性。但存活下來的小鼠能夠正常的活到成年。雙敲除小鼠在一個半月的時候就能觀察到肝臟明顯增大并伴有囊腫，到10個月的時候肝臟遍布腫瘤，有些小鼠還存在肺和脾的轉移瘤。這些雙敲除小鼠隨著腫瘤惡化和肝臟功能喪失，多在一年內死亡。這一觀察說明雙敲除在動物中更有可能導致癌癥而不是合成致死。mRNA-seq和qPCR證實，雙敲除的肝細胞發生了去分化過程，參與肝臟代謝的酶類表達下調，表現為AST，ALT等肝功指標異常以及黃疸。而細胞周期相關基因表達則大大增加。
為了進一步證實雙敲除的致癌效應，研究人員利用了全身條件性敲除的小鼠模型（UBC-CreER）。在低劑量tamoxifen誘導下，成年小鼠全身組織內發生了部分細胞的ARID1A和1B敲除。在短短2-3個月的時間里，小鼠的耳部，口鼻部，四肢等毛發較少的皮膚區域產生了惡性的鱗狀細胞癌。另外，在ARID1A和1B天然雙缺失的癌細胞系中重新表達任意ARID1A或1B蛋白都將導致細胞生長完全停滯。這些證據進一步表明在一些細胞中，雙敲除具有促癌而不是抑癌效應。
接著，研究人員從分子層面探索了SWI/SNF在ARID1A和ARID1B缺失后的變化。因為ARID1A和1B只存在于SWI/SNF家族中的cBAF復合體中，研究人員首先分析了cBAF的變化。缺失了ARID1A和1B后，cBAF解離成了數個不同的亞復合體，主要包括以下三種形式：1. 只是缺失了ARID1A和1B，而其它亞基相對保持完整的亞復合體；2. 包括BAF170/155/60/57/47亞基在內的亞復合體；3. 包括Brg1/BAF53在內的亞復合體。其中，第一種亞復合體相對完整，最有可能保留了原始功能或者獲得了異常活性。對第一種亞復合體的ChIP-seq發現，缺失了ARID1A和1B后，cBAF的功能是失活且沒有獲得異常活性。
有意思的一個觀察是，在ARID1A和1B缺失后，pBAF的寡聚狀態發生了變化。雖然Arid1A和1B不屬于pBAF的組成部分，但pBAF可能受到了影響。在ARID1存在或缺失的情況下，對pBAF質譜分析提示，因ARID1缺失而解離的cBAF很可能非特異性的粘附在pBAF上，導致pBAF寡聚狀態的改變。ARID1的缺失很可能使cBAF中其它蛋白的疏水面暴露，而cBAF和pBAF又共享很多相同的亞基，在結構上具有很大的相似性，這導致暴露的疏水面傾向于結合pBAF。ChIP-seq發現，寡聚狀態改變后的pBAF對目標DNA的靶向能力大大減弱。基于之前報道的pBAF的抑癌功能，因ARID1缺失而導致的pBAF功能損害很可能也參與了癌癥的發展。
最后，研究人員系統探索了ARID1A和1B蛋白參與cBAF組裝的結構域，以及這些結構域中的癌癥突變對蛋白功能的影響。ARID1蛋白通過C端兩個保守區域來組裝cBAF復合體。而C端第二個保守區域內，圍繞LxxLL基序產生的錯義突變更可能使蛋白失活。基于C端序列的保守性，幾乎所有無義突變都會使蛋白失活。
總之，這篇文章探索了ARID1A突變的癌癥的治療策略，為區分驅動突變 （driver mutations） 和乘客突變 （passenger mutations） 提供了理論基礎。
//doi.org/10.1038/s43018-020-00109-0
參考文獻
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可以認為。
說起這個，也是比較巧合，我的研究的領域是長壽，但是我也在做癌癥。這個時候就有意思了，我們發現長壽和癌癥有不少重疊，所以可以認為，長壽和癌癥，在某一方面上有共同的地方（未發表數據）。
———癌癥和長壽———
癌癥和長壽在很多內容上共享一些共同的內容。我們知道，隨著年齡的增加，人的細胞會變得衰老。原因包括：1，基因突變的積累2，細胞損傷的積累3，代謝廢物的積累4，端粒縮短其實簡單的理解，就像一輛汽車老化一樣，各個部件都會出現問題，線粒體出問題，高爾基體出問題，內質網出問題，反正一大堆。那么，我們能否清除這種衰老的細胞呢？
————理論上是可以的————
還記得2002年和2016年諾獎么？一個頒發給了程序性死亡 （programmed cell death，PCD） ，一個頒發給了自噬 (autophagy) 。大隅良典為什么能獨得 2016 年諾貝爾生理學或醫學獎？他在細胞生物學研究上做出了哪些突出貢獻？ （程序性死亡）這就是人體的主要清除機制，在這兩種手段之下，人體會對那些受損的或者衰老的細胞進行清理，從而維持細胞的狀態。事實上，我們的確可以看到這種情況，比如我們每天的皮膚會有大量的細胞死亡，形成一層層的死皮。
————現實是殘酷的————
然而，這種細胞清理過程，其實更科學的說法是“更新”。什么是更新，那就是用新的去替換舊的。然而，問題來了？新的細胞從哪里來？也許有人說，我們有干細胞啊，人體內存在大量的干細胞，他們可以彌補我們細胞的缺失，所以我們不至于掉頭發掉的最后光頭（脫發是病，得治）。然而，很殘酷的是，我們的干細胞也會衰老！是的，當隨著年齡增加，干細胞變得沒那么干練了，甚至，他們變得失去了干性或者消失了……關于干細胞衰老的理論我們到目前為止尚沒有合理的解釋，然而，這種現象是客觀存在的。否則如果老年人擁有像嬰兒般一樣的干細胞的話，只要不得病，那長命百歲是小case，突破永生都不是問題，哪里壞了修復哪里即可。
—————癌癥和長壽共享———————長壽——
雖然我們知道干細胞隨著年齡衰老，然而，我們發現，有一種特殊的群體，我們稱之為“健康長壽”。這個群體特殊之處在于，他們和正常的衰老不一樣，是真的不一樣。這個群體一般是100歲以上，雖然我們曾經認為，人的衰老是漸進的，然而放到群體研究里，卻發現一個奇特的現象，100歲的老人是一個特殊的群體，他們總體會呈現一種新的趨勢。而這個百歲群體，他們會表現出一種現象，他們很多指標非常的年輕，比如他們的血液各種生化指標大概和70/80歲的人比較類似，而且體內不少的物質很活躍。
我舉個例子，今年有篇發表在nature biotechnology 上的文章，他們用不同年齡來源的血細胞誘導出來干細胞，結果發現，百歲老人明顯特殊。
90歲以上transition小于transversion，呈現一個明顯的激烈變化。
——癌癥——
事實上，癌癥的發育過程，是一個總體細胞重新編程的過程。而這個過程，我們發現，很多年輕或者幼年時候才應該出現的東西，在癌癥中重新出現或者增加了。比如大家體檢的時候，經常會有個腫瘤標記物甲胎蛋白（ AFP ?），甲胎蛋白是一種糖蛋白，它是一個分化的指標。因為胎兒的肝尚未完全發育，所以會大量的分化，因此，體內會高度存在。隨著肝臟發育完全，這個蛋白合成就很少了。然而對于肝癌患者，這個指標有出現了，因為肝癌組織開始重新啟動了合成分化過程，于是大量的合成甲胎蛋白。據不完全統計：在成人，AFP可以在大約80%的肝癌患者血清中升高。事實上，不僅這個指標，癌癥中很多指標都會增高，而這些指標大部分和細胞的分裂分化有關，意味著癌組織在快速增長，而這些指標，事實上，另一種意義上，是“年輕指標”。再比如著名的端粒酶，相信很多人對這個耳熟能詳， 2009年度諾貝爾生理學或醫學獎授予Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak，他們的重要貢獻就是對端粒酶的研究。
端粒也被科學家稱作“生命時鐘”。我們知道細胞隨著分裂，端粒會逐步縮短，當縮短到一定程度的時候，細胞就會啟動程序性死亡。 當端粒不能再縮短時，細胞就無法繼續分裂而死亡。端粒酶，則可以修復端粒，讓細胞不死。
然而，正常人，這個端粒酶是沒有活性的。但是在癌癥中，這個酶被激活了，大約90%的癌細胞都有著不斷增長的端粒及相對來說數量較多的端粒酶。所以癌細胞可以無限復制而不走向凋亡。所以想修復端粒的人，先考慮下致癌吧。不過，這個酶，在干細胞中，也是有活性的，在胎兒里也是很多，否則干細胞分裂幾次，就得死了。
事實上，長壽和癌癥，共享了很多類似的內容，這就比較神奇了。我們認為，理論上，那些能夠獲得長壽的人，他們本身各種指標較為年輕，而這種年輕的背后，是那些和年輕有關的各種蛋白在發揮作用，進一步，是那些基因在發揮作用。比如，某些清除能力很強的基因，某些抵抗演化壓力很強的基因，某些維持干細胞很強的基因。甚至，對端粒本身的維護。當然，這些內容，還在研究中，但是，對這一點，我還是比較有信心的。
————為什么同時做長壽和癌癥————
先說一下這個研究的內容吧。長壽是我的主體方向，然而研究長壽的手段卻很有限，因為長壽樣本有限！我經常看到有人說，咦，你們的樣本怎么性比不平衡，我就一笑而過，你以為長壽滿地都有？本來就是女比男多很多。還有人覺得長壽的樣本數量太少，其實這些人犯了一些基本的錯誤，他們看了太多的人口數據，總以為人群中長壽很多，其實，這個比例是非常少的。由于樣本有限，使得我們不得不尋求其他的途徑去研究長壽。那就是，尋找如何實現長壽。其實辦法很簡單：長壽的秘訣就是不得大病。看起來好像廢話，然而這句話是一個研究長壽健康的核心理念。如果你規避了疾病，你就會長壽；如果你獲了疾病，你就可能會受到影響。當然，進一步，你需要詢問一下，到底是什么原因導致了有些人規避了疾病，運氣？還是實力？這就是需要驗證的了。這句話基本上在各種研究中都得到了驗證。大部分長壽的人，事實上，從來不會得那種極其嚴重的疾病，比如癌癥，嚴重心血管疾病等；或者，他們會延緩這種病的發生。比如正常人大概在60歲以后某些老年性疾病就會急劇上升，比如心血管疾病，老年癡呆癥或者二型糖尿病等，然而，那些極端長壽的人們，他們總體的發病率會延遲到70,80甚至90才開始。這個在生物學里有個專門的名詞，叫做compression of morbidity，上個世紀有大量的群體數據支持這個結論。所以，做長壽的，大部分人都會研究各種老年性疾病，從長壽老人為什么不得或者少得這種老年性疾病的角度去研究長壽。算是曲線救國吧。其實我還做心血管疾病，老年癡呆癥2333
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