2016年(nian)09月(yue)27日訊(xun) 硫化氫(qing)（H2S）作為(wei)(wei)靈丹(dan)妙藥的(de)(de)短暫生涯(ya)終(zhong)結于(yu)2011年(nian)的(de)(de)某一(yi)天。于(yu)此(ci)前6年(nian)成立、旨在研(yan)發(fa)基于(yu)H2S的(de)(de)醫學療法(fa)的(de)(de)Ikaria公司宣布放棄這種(zhong)氣體(ti)。臭雞蛋和火(huo)山會散發(fa)出(chu)有毒且產(chan)生臭味(wei)的(de)(de)H2S。它(ta)還是人體(ti)內自然產(chan)生的(de)(de)為(wei)(wei)數不多的(de)(de)分子(zi)之一(yi)，并且能(neng)瘦腰、強健肌(ji)肉，甚至使深空(kong)旅(lv)行成為(wei)(wei)可能(neng)，如果(guo)你(ni)相信(xin)近年(nian)來的(de)(de)媒(mei)體(ti)報道(dao)和一(yi)些研(yan)究人員的(de)(de)話。
不過，這種控制人類(lei)生理(li)機能的(de)分(fen)子(zi)(zi)幾乎總是(shi)比其最初看上(shang)(shang)去的(de)更(geng)加復雜(za)。挑出單個分(fen)子(zi)(zi)然(ran)后將其變(bian)成(cheng)藥物(wu)或者(zhe)藥物(wu)靶標是(shi)一(yi)個宏偉的(de)目(mu)標。為此(ci)，《科(ke)學》雜(za)志決定(ding)探究一(yi)些此(ci)類(lei)物(wu)質是(shi)否(fou)兌現(xian)了其最初的(de)承諾。結果發(fa)現(xian)，盡管有些已經轉(zhuan)化成(cheng)病人正(zheng)在服用的(de)藥物(wu)，但(dan)沒(mei)有一(yi)種物(wu)質匹配(pei)得上(shang)(shang)最初的(de)大肆宣傳。
不過，這并非(fei)意味著它們失敗了。Ikaria聯合創(chuang)始人、來自美國華盛頓福瑞德·哈金(jin)森癌癥研究(jiu)中心的(de)Mark Roth堅(jian)持認為，其H2S研究(jiu)并未失敗，公司的(de)舉動只是一項商業性而非(fei)科學(xue)上的(de)決(jue)策。
這(zhe)些強大的(de)分子或許遲(chi)早會被證明是(shi)有(you)用的(de)。“基礎科學(xue)(xue)對日常生活的(de)影響通常會有(you)10--20年(nian)的(de)延(yan)遲(chi)。”賓夕(xi)法尼亞州匹茲堡大學(xue)(xue)醫學(xue)(xue)中(zhong)心血管(guan)生物(wu)學(xue)(xue)家Mark Gladwin表示，“我們不能太(tai)急躁。”
硫化氫遇冷
僅在10年(nian)前，H2S似(si)乎還充(chong)滿了潛(qian)力(li)。它被(bei)認為是(shi)可(ke)作為人體(ti)內分(fen)子(zi)(zi)信(xin)號的第三種(zhong)氣體(ti)，并且看上去能產生(sheng)從舒緩炎(yan)癥(zheng)、對抗高(gao)度活(huo)性分(fen)子(zi)(zi)到降低血(xue)壓的一系(xi)列(lie)有益效果(guo)。當Roth和同事發現，H2S會讓嚙齒類動(dong)物進(jin)入(ru)假(jia)死狀態時，諸多(duo)令(ling)人激動(dong)不已的未來(lai)應用似(si)乎就在眼前。研究人員和新聞(wen)故事編造(zao)著(zhu)各種(zhong)情景(jing)，其中涉及到讓創(chuang)傷病人和受(shou)傷士兵進(jin)入(ru)一種(zhong)休止狀態，以及使人們在長途太空飛行中休眠。
當科學(xue)家(jia)對諸(zhu)如豬、羊等體(ti)(ti)型較大的哺乳動物進行(xing)測試(shi)并(bing)且(qie)發現這(zhe)種氣(qi)體(ti)(ti)并(bing)未對它們產生相同效應時，這(zhe)些概念很(hen)快遇(yu)冷(leng)。“你不可能把(ba)宇航(hang)員放到(dao)充滿H2S的艙體(ti)(ti)中(zhong)，然后(hou)把(ba)他們送到(dao)火星上。”Ikaria前(qian)任首席科學(xue)家(jia)、如今(jin)是得克薩斯大學(xue)醫(yi)學(xue)分(fen)部(bu)藥(yao)理學(xue)家(jia)的Csaba Szabo表示(shi)。
事實證明，H2S還很難對付。一方面(mian)，科學家(jia)仍無法(fa)精確地測(ce)量(liang)(liang)其(qi)(qi)在人體細胞內(nei)的濃度，因此追蹤H2S并分(fen)析其(qi)(qi)影響非常困難。此外，Roth表示，H2S“擁有相對狹(xia)窄的治(zhi)療系數”。也就是說，有用劑(ji)量(liang)(liang)和有害劑(ji)量(liang)(liang)之間的差異很微小。部分(fen)由于(yu)這個原因，Roth縮減了(le)H2S研究。而Szabo認為，早期的狂熱過(guo)于(yu)草率。“當我(wo)(wo)們最初歡天喜地地撲向H2S時，其(qi)(qi)實并不(bu)了(le)解我(wo)(wo)們現在知道的很多東西。”
已進(jin)入臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)(de)釋(shi)放H2S的(de)(de)化合物(wu)反(fan)映了更加實際(ji)的(de)(de)目標。一種(zhong)由加拿大多倫多Antibe治療公司(si)研發(fa)(fa)的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)將(jiang)非(fei)類固(gu)醇性抗炎類藥(yao)(yao)物(wu)（NSAID）--萘普生同另一種(zhong)釋(shi)放H2S的(de)(de)分子進(jin)行配對。作(zuo)為常見止痛藥(yao)(yao)，NSAID會引發(fa)(fa)諸如流(liu)血等腸胃消化問題。Antibe創始(shi)人、藥(yao)(yao)理學家John Wallace介(jie)紹說(shuo)，他們希望H2S將(jiang)減(jian)輕(qing)這些負(fu)面影響。今年8月，該公司(si)宣布，在膝關節炎患者身上開展的(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)二期試(shi)驗獲(huo)得了陽性結果。
另(ling)一種提高H2S濃(nong)(nong)度的(de)化(hua)合物是由路易斯安那州(zhou)立大學醫(yi)學院心血管(guan)生理學家David Lefer及其同事(shi)發(fa)現的(de)。該(gai)藥物已在健(jian)康人群和血液中(zhong)H2S濃(nong)(nong)度較低(di)的(de)心臟衰竭患(huan)者(zhe)當中(zhong)進行了一期(qi)試(shi)驗(yan)。除(chu)了其他好(hao)處，增加這種氣體的(de)數量(liang)還(huan)可能預防心肌細(xi)胞死亡(wang)。Lefer介紹(shao)說，總部位于俄亥俄州(zhou)的(de)該(gai)藥物生產商SulfaGENIX計劃啟動二(er)期(qi)試(shi)驗(yan)。
瘦素變得無足輕重？
1995年，《紐(niu)約(yue)時(shi)報》將(jiang)最新發現(xian)的(de)(de)激素--瘦素描(miao)述為一種(zhong)潛在的(de)(de)“對(dui)抗肥(fei)胖(pang)(pang)的(de)(de)魔彈(dan)”。《華盛頓(dun)郵報》則(ze)將(jiang)其稱贊為“難以置信的(de)(de)發現(xian)”，并認(ren)為它(ta)(ta)可(ke)能(neng)是像神話中的(de)(de)瘦身藥(yao)(yao)一樣的(de)(de)東(dong)西。很多肥(fei)胖(pang)(pang)的(de)(de)美國人曾幻想，這種(zhong)藥(yao)(yao)物會幫助他(ta)們(men)毫不(bu)費勁地減掉脂肪。不(bu)過，澳大利亞莫納什大學生(sheng)理學家Michael Cowley介紹說，這種(zhong)興奮早(zao)已消(xiao)退。“它(ta)(ta)并未兌現(xian)我們(men)所希望的(de)(de)神奇療法的(de)(de)承諾。”那么(me)，到底(di)發生(sheng)了什么(me)？
當(dang)人們擁有(you)足夠的(de)(de)儲備能(neng)量時，由脂肪細(xi)胞分泌的(de)(de)瘦(shou)素會“通知”大腦減(jian)少(shao)食欲。1994年，紐約(yue)洛(luo)克菲勒大學分子遺(yi)傳學家Jeffrey Friedman和(he)(he)同事發現，瘦(shou)素在(zai)變得極其肥胖的(de)(de)突變小(xiao)(xiao)鼠(shu)體內是缺失的(de)(de)。次年，Friedman團隊和(he)(he)另外兩個小(xiao)(xiao)組在(zai)《科學》雜(za)志上(shang)報告稱，注(zhu)射該激素能(neng)改(gai)變小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)(de)體型，其中一些(xie)小(xiao)(xiao)鼠(shu)僅在(zai)1個多月的(de)(de)時間(jian)里便(bian)減(jian)掉了約(yue)40%的(de)(de)體重(zhong)。
瘦身(shen)小鼠(shu)及其肥胖同類靠在一起的(de)(de)照片和(he)很(hen)多(duo)新聞文章充(chong)斥(chi)報(bao)端，成為對瘦素影響力(li)的(de)(de)戲劇性證(zheng)明。如今(jin)，Friedman表示，這些(xie)照片可能(neng)還(huan)扭曲了公(gong)眾對這種(zhong)激素潛力(li)的(de)(de)期(qi)望。“你讓一只(zhi)肥胖小鼠(shu)變得苗(miao)條，人們便會假定這適用于(yu)每個人。”
研究人(ren)員也作出了(le)這個假設(she)。“當時，所有證據都表(biao)明，它會(hui)成為一(yi)(yi)種針(zhen)對肥(fei)胖癥的(de)治療方法。”密歇根大學(xue)醫學(xue)院分子生物學(xue)家(jia)Martin Myers表(biao)示，“但當時我們對瘦(shou)素(su)(su)的(de)了(le)解并(bing)不像現在這么(me)充分。”如今，研究人(ren)員發現，和突變小鼠不同(tong)，很(hen)多肥(fei)胖的(de)人(ren)會(hui)產生足(zu)夠的(de)瘦(shou)素(su)(su)，但出于某(mou)些(xie)(xie)原(yuan)因(yin)，對瘦(shou)素(su)(su)并(bing)不敏感。一(yi)(yi)些(xie)(xie)臨(lin)床(chuang)試驗證實(shi)，接受了(le)額外瘦(shou)素(su)(su)的(de)肥(fei)胖癥患者通常只能減掉(diao)幾公斤(jin)的(de)體重。
這是(shi)否讓瘦(shou)(shou)(shou)素(su)(su)(su)成(cheng)(cheng)為一種(zhong)令人失望之物？在(zai)瘦(shou)(shou)(shou)素(su)(su)(su)華麗亮相(xiang)的(de)(de)20多年后(hou)，研(yan)究(jiu)人員仍將(jiang)其視(shi)為科學的(de)(de)“富礦帶(dai)”，因為“它是(shi)幫助我(wo)們(men)闡明大腦如何調(diao)控食(shi)欲的(de)(de)‘鑰匙’”。Friedman表示，這種(zhong)激素(su)(su)(su)已經(jing)拯救了生命。在(zai)全(quan)世(shi)界，有少數人和他的(de)(de)肥(fei)胖(pang)小鼠一樣，攜帶(dai)阻止其身(shen)體產生瘦(shou)(shou)(shou)素(su)(su)(su)的(de)(de)突變。注射(she)一種(zhong)人工合成(cheng)(cheng)的(de)(de)瘦(shou)(shou)(shou)素(su)(su)(su)，能逆轉(zhuan)他們(men)的(de)(de)病態肥(fei)胖(pang)并且抑制糖尿病。此外，美國食(shi)品和藥品監(jian)督管理局(ju)（FDA）已批準將(jiang)合成(cheng)(cheng)瘦(shou)(shou)(shou)素(su)(su)(su)用于治療某些類型的(de)(de)脂肪代謝障礙。
肌骨素展現出弱點
在約翰斯·霍(huo)普(pu)金斯大(da)學(xue)醫學(xue)院分子生物學(xue)家Se-Jin Lee的(de)實(shi)驗室里，嚙齒類動物看(kan)上去像是(shi)從籠子中溜出來(lai)，正在健身房消磨時(shi)光。它們擁有粗壯的(de)腿、結實(shi)的(de)肩膀(bang)和巨(ju)大(da)的(de)顎(e)肌，從而使普(pu)通小(xiao)鼠看(kan)上去比平(ping)時(shi)要懦(nuo)弱很多。Lee表示，從他看(kan)見這些小(xiao)鼠的(de)第一分鐘起，就(jiu)知道(dao)它們不同尋常。
Lee和同事通過令肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)生(sheng)(sheng)長抑(yi)(yi)制素(su)蛋白基因失活，創造了(le)這些(xie)嚙(nie)齒類動物(wu)。肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)生(sheng)(sheng)長抑(yi)(yi)制素(su)蛋白通過控制肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)纖維的(de)數量和大(da)小(xiao)抑(yi)(yi)制肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)生(sheng)(sheng)長。當這些(xie)動物(wu)在(zai)(zai)1997年公(gong)開亮相(xiang)時(shi)，引發了(le)一股藥物(wu)研發的(de)熱潮。這些(xie)藥物(wu)將靶向肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)生(sheng)(sheng)長抑(yi)(yi)制素(su)，并且可能為患(huan)有諸如肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)萎縮癥、癌(ai)癥等疾病(bing)的(de)人(ren)群重(zhong)建肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)。過去10年間(jian)，至(zhi)少十幾項臨床(chuang)試(shi)驗(yan)讓阻止(zhi)肌(ji)肉(rou)(rou)(rou)生(sheng)(sheng)長抑(yi)(yi)制素(su)的(de)潛在(zai)(zai)分子接(jie)受了(le)考驗(yan)。不過，Lee介紹說，“迄今為止(zhi)，還沒有試(shi)驗(yan)表現出明顯的(de)臨床(chuang)效果(guo)。”
首個失(shi)敗的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)是由(you)惠氏公(gong)司研發的(de)(de)(de)MYO-029抗體(ti)(ti)。該藥(yao)(yao)物(wu)能(neng)和肌肉生長抑制(zhi)素(su)螯(ao)合，并令其失(shi)活。另(ling)一種阻止肌肉生長抑制(zhi)素(su)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)表現出(chu)稍(shao)微(wei)好一點的(de)(de)(de)前景，令患(huan)有杜興(xing)氏肌肉營養不(bu)良癥的(de)(de)(de)男(nan)孩體(ti)(ti)重出(chu)現略(lve)微(wei)增加(jia)。不(bu)過，一些患(huan)者的(de)(de)(de)鼻子或者牙齦(yin)開(kai)始(shi)出(chu)血，從(cong)而促使開(kai)展此(ci)項試(shi)驗的(de)(de)(de)加(jia)速(su)子制(zhi)藥(yao)(yao)公(gong)司停止了試(shi)驗。
不屈不撓的制藥公司開始(shi)了其他(ta)3項相關試驗。不過(guo)，明尼蘇達州羅切斯特梅奧(ao)醫學中心肌肉生理學家Nathan LeBrasseur表(biao)示(shi)，它們可(ke)能(neng)瞄(miao)準(zhun)了錯誤的方向(xiang)。“肌肉萎縮癥患者的肌肉細胞結構(gou)已經受(shou)損”，而(er)阻(zu)止肌肉生長抑(yi)制素(su)可(ke)能(neng)不會(hui)克服這一缺陷。他(ta)同(tong)時(shi)表(biao)示(shi)，這種策略或許對諸如惡病(bing)質、肌少(shao)癥等消耗(hao)性疾病(bing)更加(jia)有用。
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