2016年10月11日訊 多年來，挪威卑爾根大學（University of Bergen）的Karl-Henning Kalland教授和Xisong Ke博士一直致力于研究腫瘤的演進，與在這當中發揮重要角色的細胞間信息傳遞機制，以找到可以阻斷癌細胞間信息交流的潛在藥物分子，從而避免癌細胞接受到促使其生長和擴散的信息。為此，他們對上千上萬個化學特性已知的小分子進行了測試和篩選，其中既有從傳統中藥材中分離出的小分子，也有已經獲批上市的藥物。
這其實代表著近年來在醫學領域逐漸興起的一種研發思路，去挖掘已知藥物的新用途，即“老藥新用”或“藥物重定位”（drug repurposing）。這種策略的好處之一就是，人們對上述藥物的耐受性、在人體內的遞送特征和動力學早已有了相當的認識，因此可以更有效和更安全地使用這些藥物。更重要的是，比起從頭開始的新藥研發，開發“老藥新用”所需的時間和經濟成本都要小很多。
雖然這絕不是一件易事，但是我們仍然看到了可喜的突破。最近，Yi Qu和Xisong Ke博士發現，本是作為受體酪氨酸激酶的抑制劑獲批上市的腎癌藥物axitinib，竟由于一種“脫靶效應”--阻斷Wnt/β-catenin信號通路的活性--使其具備了抑制其他類型腫瘤的能力。說白了，這其實就像是一種“歪打正著”。
Wnt/β-catenin信號通路中可以發生多種常見的致癌突變，后者會使該通路異常活化。當沒有Wnt蛋白的激發信號時，轉錄因子β-catenin往往會被一個含有抑癌蛋白APC和E3泛素連接酶βTrCP的復合物所降解。相反，當Wnt信號出現時，上述復合物的降解活性就會被抑制，使得β-catenin得以被留存下來并轉移至細胞核，以發揮其基因轉錄調控功能，促使細胞走向癌變。
長期以來，Wnt/β-catenin信號通路就被科學家們認為具備成為癌癥治療靶點的潛力。然而，人們至今一直沒有開發出靶向這一通路的有效抗癌藥物。不過，Yi Qu和Xisong Ke研究團隊最近的工作為解決這一問題帶來了希望，其成果發表在近期的《美國科學院院刊》（PNAS）上。
他們發現，在不含axitinib已知靶點的人類結直腸癌細胞系中，axitinib可通過一種不依賴APC和βTrCP的途徑，顯著降低β-catenin的水平。原來，axitinib加強了另一種E3泛素連接酶SHPRH的穩定性，從而增強了其借助蛋白酶體對β-catenin的降解。于是，癌細胞中Wnt/β-catenin信號通路的活性被抑制，且擾亂了癌細胞的正常分裂活動--不對稱分裂和遺傳物質分配異常發生的概率大大提高。不僅如此，在小鼠腺瘤模型中，axitinib顯著抑制了腫瘤的發生。
“僅僅阻斷上述信號傳導通路雖然并不能治愈癌癥，但卻可為抗擊癌癥添上一把火，” Karl-Henning Kalland教授說道：“癌癥必需用一套聯合的手段去打敗。”
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