由上海醫藥工(gong)業研(yan)究院等單位(wei)完(wan)成
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近年來，副蛋白相關腎小球疾病的基礎和臨床研究取得了更多進展，其分類和治療也有了更多新發現。CJASN雜志最近發表了一系列關于副蛋白相關腎病的綜述文章。在這篇文章中，我們將與您分享副蛋白相關腎小球疾病的回顧。
副蛋白是單克隆免疫球蛋白，由異常增殖的B淋巴細胞或漿細胞產生。副蛋白血癥是指血液中副蛋白的異常增加。副蛋白血癥相關腎臟疾病常見于免疫增殖性疾病，如多發性骨髓瘤(MM)、B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，也可見于非增殖性單克隆球蛋白病(MG)。
根據副蛋白在腎臟中沉積部位的不同，副蛋白相關腎小球疾病可分為無序沉積(顆粒狀)和有序沉積(纖維狀觸手樣和微管樣)。
副蛋白沉積相關疾病
1.單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)
MIDD是指非淀粉樣單克隆輕鏈和/或重鏈在腎小球基底膜中的沉積。包括輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕鏈重鏈沉積病(LHCDD)。LCDD是最常見的。19%患有腎副蛋白沉積癥的多發性骨髓瘤患者是LCDD。并且主要是輕鏈的亞基。MIDD患者通常表現出蛋白尿、腎損害和高血壓。HCDD患者常見大量蛋白尿。MIDD的典型腎臟病理是結節性硬化性腎小球病(圖1)。
系膜區結節性非細胞物質增生(A)。PAS:系膜區被PAS(B)強烈染色。免疫熒光：腎小球、腎小管和血管基底膜呈彌漫線性染色陽性(鏈)(C)。電子顯微鏡：腎小球基底膜內側沉積的顆粒狀電子致密物質(D)
MIDD的治療主要集中在血細胞異常增殖的治療上。硼替佐米是目前主要的治療藥物。可用于腎功能不全患者(包括透析患者)。
對MIDD的預測有所不同。在應用蛋白酶體抑制劑之前，患者進展為終末期腎病(ESRD)的中位時間為2.7年，中位存活時間為4.1年。硼替佐米的應用能明顯改善患者的預后。MIDD管型腎病患者預后較差。
2.增殖性腎小球病伴單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)
2004年，PGNMID首次被描述為具有單克隆免疫球蛋白腎小球沉積的免疫復合物腎小球病。其病因和病理生理學仍不清楚。IgG3是沉積在腎小球中最常見的免疫球蛋白亞單位。
PGNMID與血液系統的異常增殖性疾病有關，如多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)、細小病毒B19感染和自身免疫性溶血性貧血。
目前報道的PGNMID患者以白人女性為主，臨床表現為腎病綜合征、腎功能不全、低復合血癥。PGNMID腎的病理表現為膜性增生性腎小球腎炎或毛細血管增生性腎小球腎炎。
廣泛腎小球增生伴壁新月體。均勻的嗜酸性物質沉積在腎小球膜上，基底膜增厚(A)。PAS染色：GBM局部可見雙軌征(B)。免疫熒光：單克隆免疫球蛋白顆粒沉積(C)。電子顯微鏡：內皮細胞下的電子致密沉積物(D)
目前缺乏PGNMID療法的大規模研究成果。常用的治療方法包括RASi和免疫調節劑(環孢素、類固醇、MMF、硼替佐米等。).PGNMID預后差。
3.C3腎小球腎炎與單克隆免疫球蛋白
C3腎小球腎炎是一種由替代補體系統(AP)異常引起的腎小球疾病。腎小球以C3沉積為主，但無明顯Ig沉積。包括C3腎小球腎炎(C3GN)和致密物質沉積病(DDD)。
最近的研究表明，單克隆鏈可以激活AP，導致C3腎小球腎炎。此外，石蠟包埋的組織切片經鏈霉蛋白酶消化后，在冰凍切片上可發現假陽性Ig染色。在一些C3腎小球腎炎患者的腎組織切片中可檢測到單克隆免疫球蛋白。
最近的三組病例報道了它們的臨床特征：50~60歲的患者比無MG的C3腎小球腎炎患者年齡大。常見的有高血壓、腎病、蛋白尿、CKD。血清C3水平低，C4水平正常，補體調節蛋白(CFH、CFI和MCP)無基因突變。
腎臟病理：光鏡可顯示膜性增生性腎小球腎炎(MPGN)、系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管增生性腎小球腎炎和新月體腎小球腎炎。如果顯示粒狀C3分散分布。MPGN和IF陰性的患者需要考慮是否檢查石蠟切片，并且在1/3的患者中可以發現單克隆Ig。電鏡顯示電子致密物主要沉積在系膜區和皮下區。
目前尚無最佳治療方案，潑尼松或其他免疫抑制劑可能對降低尿蛋白、穩定腎功能有效。
與準有序蛋白質沉積相關的疾病
1.淀粉樣變性
淀粉樣變相關腎損傷包括輕鏈(AL)、重鏈(AH)和重鏈輕鏈(AHL)型淀粉樣變腎損傷。AL型最常見，占94.3%。70%的AL淀粉樣變患者腎臟受累。al型的臨床特點是腎功能不全的比例約為47%。68%的患者表現為腎病綜合征；24小時尿蛋白中位數為6.2g；與AL型相比，AH或AHL型患者心臟受累較少，血尿發生率較高，對腎臟治療反應較好，預后較好。
a1型淀粉樣變性的診斷需要對相關組織進行病理學檢查。血尿免疫固定電泳和骨髓活檢可用于診斷骨髓瘤和淋巴增生性疾病。24小時尿蛋白定量、心肌損傷標志物檢查、心電圖、心臟超聲、堿性磷酸酶、血栓指數檢查可對患者受累組織器官進行評估。
淀粉樣蛋白可以沉積在腎臟的任何部位。大多數腎小球受累的患者表現出大量蛋白尿。光鏡下，典型的表現是淀粉樣物質用剛果紅染色時呈現蘋果綠的雙折射。IF顯示單Ig輕鏈腎沉積。
治療的目的是盡量減少單克隆副蛋白的產生及其組織毒性。腎臟受累的患者還應注意液體平衡和降低尿蛋白的治療。
低危患者可給予化療加自體干細胞移植，高危患者可給予化療及支持治療。由于心血管系統受累，患者可能出現低血壓和對利尿劑治療不耐受。ACEi類藥物控制尿蛋白的效果尚不確定，且可引起患者低血壓，應特別注意其應用。大多數進展為ESRD的患者由于低血壓而不能耐受透析治療。緩解期患者可以考慮心臟和腎臟移植。
大多數沒有得到有效治療的患者在確診后2年內死亡。因此，及時診斷和正確治療至關重要。有效的治療可以使大多數患者存活5年以上。
2.纖維性腎小球腎炎(FGN)
FGN是一種罕見的疾病，其特征是腎小球內1624nm的纖維無序沉積，剛果紅染色陰性。雖然大多數FGN是原發性疾病，但據報道它也可以繼發于副蛋白疾病。
大多數患者年齡在50至60歲之間，其主要臨床特征為蛋白尿(100%)、腎病綜合征(38%至52%)、腎功能不全(66%至72%)、血尿(52%至73%)和高血壓(71%至72%)。約17%的患者血液和尿液中含有單克隆蛋白。
腎臟病理：系膜增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎(圖4)。7%~31%的病例有月牙形形成。免疫熒光顯示IgG主導的腎小球沉積。
圖4顯示系膜增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎。
對患有副蛋白沉積癥的FGN患者的治療集中于抑制副蛋白的產生。免疫抑制療法包括類固醇、環孢霉素、MMF、馬爾法烷和利妥昔單抗。
3.免疫性觸須樣腎小球腎炎(ITG)
ITG是一種由1090nm的有序微管樣單克隆抗體在腎小球內沉積引起的腎臟疾病。主要臨床表現為蛋白尿(100%)、腎病綜合征(69%)、腎功能不全(50%)和鏡下血尿(80%)。大多數患者伴有MG、淋巴增生性疾病和低補體血癥。腎臟病理表現為MPGN，新月形少見。但是如果IgG和C3呈陽性。類固醇單獨或與環孢菌素、苯丁酸氮芥和馬法蘭聯合使用可有效誘導完全或部分緩解。
4.冷球蛋白腎病伴鎂
冷球蛋白是一種免疫球蛋白，當溫度低于37度時會沉淀。冷球蛋白引起的器官損害主要是由于血液粘度高和免疫復合物的沉積。大約24%的冷球蛋白血癥患者會有腎臟受累。最常見的原因是HCV感染。
腎臟病理表現為MPGN和腎小球毛細血管內透明血栓。免疫熒光顯示透明血栓和內皮細胞下有多種免疫球蛋白染色。電鏡顯示腎小球內有直徑2030nm的微管沉積。
圖5顯示電鏡下腎小球內直徑為20~30nm的微管沉積。
非感染引起的冷球蛋白血癥的治療主要使用類固醇、烷化劑和利妥昔單抗。淋巴增生性疾病患者應重點治療淋巴增生性疾病。
5.單克隆晶體腎小球病
單克隆晶體蛋白主要引起近端小管的腎小管性腎病。然而，它也可以沉積在腎小球中，導致腎小球病。其沉積主要在腎小球足細胞或內皮細胞下。
6.血栓性微血管病伴副蛋白血癥
少數病例報道TMA患者患有多發性骨髓瘤(MM)。患者表現出腎臟受累、血小板減少性紫癜、微血管溶血性貧血、神經系統癥狀、血象中細胞破碎以及血液LDH升高。
7.膜性腎小球病伴不可見IgG沉積
目前僅有少數病例報道，患者腎臟病理電鏡顯示上皮細胞下沉積有電子致密物。常規IF僅顯示C3主導沉積；石蠟包埋的切片用鏈霉蛋白酶消化，并沉積IgG鏈。
副蛋白血癥腎損害主要是由腎中異常副蛋白沉積引起的。其診斷主要依靠腎臟病理檢查。近年來，由于檢查方法的進步，我們對它的認識逐漸加深，這使得我們在臨床工作中的診斷和治療更有針對性。
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