100多年來(lai)，由(you)于(yu)阿(a)司(si)匹(pi)林和其(qi)他非甾(zai)體類抗炎(yan)藥物（NSAID）的(de)解熱、鎮(zhen)痛、抗炎(yan)、抗凝作用，使其(qi)在(zai)臨床上(shang)得到了(le)(le)廣泛(fan)的(de)應用。特別是(shi)近(jin)年來(lai)為(wei)(wei)了(le)(le)預防心腦血管病(bing)(bing)(bing)的(de)發(fa)(fa)(fa)生，不(bu)少(shao)(shao)人每天都服用阿(a)司(si)匹(pi)林。但臨床上(shang)常發(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)少(shao)(shao)數(shu)患者在(zai)服藥后數(shu)分(fen)鐘至數(shu)小(xiao)時（一(yi)般為(wei)(wei)0.5～2小(xiao)時）出現(xian)(xian)過敏樣不(bu)良反(fan)應，表現(xian)(xian)為(wei)(wei)急(ji)性血管性水腫、蕁麻疹、鼻炎(yan)、鼻竇炎(yan)和支氣管哮喘(chuan)(chuan)等。這些癥狀被統稱為(wei)(wei)阿(a)司(si)匹(pi)林性哮喘(chuan)(chuan)（AIA）。根據(ju)美國(guo)心肺血液(ye)病(bing)(bing)(bing)研究所及WHO的(de)工作報告(gao)，全球(qiu)范圍內AIA的(de)發(fa)(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)率占哮喘(chuan)(chuan)總(zong)數(shu)的(de)4%~28%，以中年女性為(wei)(wei)多，AIA在(zai)我(wo)國(guo)也并不(bu)少(shao)(shao)見。值得關注(zhu)的(de)是(shi)，AIA病(bing)(bing)(bing)因復雜，患者一(yi)般病(bing)(bing)(bing)情較(jiao)重(zhong)，在(zai)診斷、治療和預防方面具有一(yi)些特殊(shu)之(zhi)處。

AIA病因復雜

目(mu)前關(guan)于AIA的發(fa)病(bing)機(ji)理(li)已有許多(duo)理(li)論，如氣道慢(man)性炎癥、環(huan)(huan)氧(yang)化物通道、轉軌(gui)假(jia)說等，其實質(zhi)都(dou)是環(huan)(huan)氧(yang)化酶(mei)被(bei)抑制，最終(zhong)因白三烯（LT）等炎性介質(zhi)的代謝異(yi)常而(er)導致哮(xiao)喘的發(fa)生(sheng)。LTC4S基因遺(yi)傳多(duo)態性研究證明(ming)，在(zai)第一個(ge)密碼(ma)子(zi)上游第444位核酸發(fa)生(sheng)了A至C的易位，即攜(xie)帶C444等位基因的人(ren)群產生(sheng)了較多(duo)數量的白三烯，更易發(fa)生(sheng)AIA。

AIA呼(hu)吸系(xi)統臨床(chuang)表現主要有三(san)種類型(xing)(xing)：哮(xiao)喘(chuan)基(ji)(ji)礎型(xing)(xing)、發(fa)(fa)(fa)作(zuo)型(xing)(xing)和鼻(bi)炎基(ji)(ji)礎型(xing)(xing)。哮(xiao)喘(chuan)基(ji)(ji)礎型(xing)(xing)患者(zhe)(zhe)在(zai)首次AIA發(fa)(fa)(fa)作(zuo)之前(qian)就已有支氣管哮(xiao)喘(chuan)。患者(zhe)(zhe)在(zai)不用阿(a)司(si)匹林(lin)類藥物時(shi)，哮(xiao)喘(chuan)也(ye)常有發(fa)(fa)(fa)作(zuo)，但每次使(shi)用阿(a)司(si)匹林(lin)后，哮(xiao)喘(chuan)必發(fa)(fa)(fa)作(zuo)且(qie)癥狀明顯加重。哮(xiao)喘(chuan)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)型(xing)(xing)患者(zhe)(zhe)原無哮(xiao)喘(chuan)病(bing)史，哮(xiao)喘(chuan)的(de)第一(yi)次發(fa)(fa)(fa)作(zuo)系(xi)由應(ying)用阿(a)司(si)匹林(lin)或其他(ta)解熱(re)、鎮痛藥引起。哮(xiao)喘(chuan)一(yi)旦發(fa)(fa)(fa)作(zuo)，以后的(de)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)也(ye)可由別的(de)原因引起，而尤(you)以應(ying)用阿(a)司(si)匹林(lin)引起的(de)最為嚴重，此類型(xing)(xing)比較少見。鼻(bi)炎基(ji)(ji)礎型(xing)(xing)也(ye)較少見，患者(zhe)(zhe)先有常年(nian)變(bian)應(ying)性(xing)鼻(bi)炎、鼻(bi)竇炎或鼻(bi)息(xi)肉，在(zai)此基(ji)(ji)礎上又發(fa)(fa)(fa)生(sheng)了AIA。

AIA首先出現的(de)癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)可能是鼻(bi)(bi)炎，表(biao)現為(wei)漿液(ye)性(xing)鼻(bi)(bi)分泌物(wu)增多(duo)。癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)出現于服用阿司匹(pi)林數小(xiao)時(shi)后(hou)，第一(yi)(yi)次發病后(hou)常(chang)有(you)一(yi)(yi)段間歇期；當再次口服同(tong)一(yi)(yi)藥(yao)物(wu)出現癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)后(hou)，則呈常(chang)年性(xing)發病。除上述癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)外(wai)，患者常(chang)表(biao)現為(wei)雙側性(xing)、持續性(xing)鼻(bi)(bi)塞(sai)，并有(you)嗅覺減(jian)退(tui)或(huo)消失，應用減(jian)充血(xue)劑和(he)(he)抗組胺藥(yao)常(chang)無(wu)效，而(er)停(ting)(ting)用阿司匹(pi)林和(he)(he)應用皮質激素(su)可能有(you)效。鼻(bi)(bi)腔檢查可見(jian)增殖(zhi)性(xing)鼻(bi)(bi)炎和(he)(he)鼻(bi)(bi)竇炎。患者大約(yue)在鼻(bi)(bi)炎發病5～10年后(hou)出現鼻(bi)(bi)息肉和(he)(he)支氣(qi)管哮喘(chuan)，鼻(bi)(bi)息肉為(wei)雙側、多(duo)發性(xing)；哮喘(chuan)屬內因(yin)性(xing)，發作一(yi)(yi)般較(jiao)嚴重。當鼻(bi)(bi)息肉形(xing)成和(he)(he)(或(huo)）支氣(qi)管哮喘(chuan)發作后(hou)，停(ting)(ting)用阿司匹(pi)林對癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)改善常(chang)無(wu)明顯效果(guo)。

雖(sui)然(ran)典(dian)型(xing)的(de)臨(lin)床表現是(shi)診斷(duan)AIA的(de)重要依據，但一(yi)般認為(wei)診斷(duan)AIA的(de)金標準應(ying)根(gen)據口服(fu)或(huo)吸入阿(a)司匹林的(de)激(ji)(ji)發(fa)(fa)試驗。激(ji)(ji)發(fa)(fa)劑量(liang)可根(gen)據患者的(de)反應(ying)嚴重程度估計，一(yi)般用兩毫克是(shi)安(an)全(quan)的(de)。在激(ji)(ji)發(fa)(fa)前和激(ji)(ji)發(fa)(fa)后4小時做肺(fei)功能測量(liang)。

聯合用藥提高療效

防止AIA最好的(de)辦(ban)法(fa)是(shi)(shi)絕對(dui)禁(jin)用阿司匹林等非(fei)甾體抗炎藥，包括該類藥物(wu)的(de)緩、控釋(shi)制劑(ji)。有關AIA的(de)治療(liao)通常可按(an)哮喘(chuan)進(jin)行(xing)，輕癥者(zhe)可口服或注射茶堿(jian)類藥物(wu)，并配合β2受體激(ji)動(dong)劑(ji)，重癥者(zhe)需要應用皮質激(ji)素控制上、下呼(hu)吸道的(de)癥狀。在(zai)所有哮喘(chuan)診療(liao)指(zhi)南中，可的(de)松的(de)吸入(ru)療(liao)法(fa)（ICS）是(shi)(shi)一線方案，其可以與其他長效(xiao)吸入(ru)型β2受體激(ji)動(dong)劑(ji)聯合使用，主要針對(dui)慢性哮喘(chuan)、單用ICS不能控制的(de)患者(zhe)。

來自臨床的證(zheng)據已(yi)顯示白(bai)(bai)三烯(xi)調(diao)節(jie)(jie)因(yin)子在AIA治療中的作(zuo)(zuo)用(yong)，且具(ju)有(you)抗炎(yan)和(he)(he)擴張支(zhi)氣管的雙重作(zuo)(zuo)用(yong)。目前具(ju)有(you)調(diao)節(jie)(jie)LT作(zuo)(zuo)用(yong)的藥物(wu)(wu)有(you)兩類，白(bai)(bai)三烯(xi)受(shou)體拮抗劑和(he)(he)5-LO抑(yi)(yi)制劑。已(yi)上市的藥物(wu)(wu)有(you)通(tong)(tong)過(guo)阻(zu)止5-LO而抑(yi)(yi)制LT生(sheng)物(wu)(wu)合(he)成的藥物(wu)(wu)苯噻羥脲(niao)（Zileuton，齊留通(tong)(tong)），或通(tong)(tong)過(guo)阻(zu)止LT1特(te)異性(xing)受(shou)體而抑(yi)(yi)制其(qi)生(sheng)物(wu)(wu)合(he)成的藥物(wu)(wu)扎(zha)魯司(si)特(te)（Zafirlukast，安(an)可(ke)(ke)來）、孟魯司(si)特(te)（Montelukast，順(shun)爾寧）和(he)(he)普(pu)(pu)侖司(si)特(te)（Pranlukast）。苯噻羥脲(niao)可(ke)(ke)改(gai)善(shan)(shan)肺功能(neng)、減少搶救藥物(wu)(wu)的使(shi)用(yong)、改(gai)善(shan)(shan)阿司(si)匹(pi)林誘發的癥(zheng)狀，對AIA起輔助治療作(zuo)(zuo)用(yong)。孟魯司(si)特(te)對第1秒呼(hu)出(chu)氣流量（FEV1）、最(zui)大(da)峰流速（PEFR）和(he)(he)哮(xiao)喘(chuan)特(te)別相(xiang)(xiang)關(guan)的生(sheng)活質量都(dou)有(you)改(gai)善(shan)(shan)，并使(shi)疾病的惡化(hua)程(cheng)度降低(di)54%，與正常安(an)慰組相(xiang)(xiang)比，其(qi)減少了支(zhi)氣管擴張劑的使(shi)用(yong)。扎(zha)魯司(si)特(te)可(ke)(ke)阻(zu)斷肺部慢(man)性(xing)炎(yan)癥(zheng)過(guo)程(cheng)，改(gai)善(shan)(shan)AIA患(huan)者(zhe)的肺活量和(he)(he)臨床癥(zheng)狀，這(zhe)與尿中LTE4分泌水(shui)平下降相(xiang)(xiang)關(guan)。普(pu)(pu)侖司(si)特(te)能(neng)抑(yi)(yi)制AIA患(huan)者(zhe)痰中嗜酸性(xing)陽離子蛋白(bai)(bai)（ECP，由嗜酸性(xing)粒細胞釋放(fang)的一種炎(yan)性(xing)介質）水(shui)平的上升，降低(di)阿司(si)匹(pi)林誘發的不良(liang)反(fan)應。

雖然多(duo)項研究顯示，治療(liao)前使用白(bai)三烯(xi)(xi)受(shou)體拮(jie)抗劑可以減輕所有患者由(you)阿(a)司匹(pi)林(lin)誘發的(de)(de)鼻息肉及(ji)支氣管反(fan)應，但(dan)最(zui)新(xin)研究顯示，在口(kou)服(fu)阿(a)司匹(pi)林(lin)激(ji)發試驗中，其僅僅使誘發于上(shang)、下呼吸(xi)道(dao)的(de)(de)反(fan)應轉為上(shang)呼吸(xi)道(dao)的(de)(de)反(fan)應。對于嚴(yan)重患者來說，與ICS聯合(he)治療(liao)，白(bai)三烯(xi)(xi)受(shou)體拮(jie)抗劑作(zuo)為輔助(zhu)治療(liao)手段在長期的(de)(de)維持(chi)治療(liao)中是有效的(de)(de)。

此(ci)外(wai)，還可通(tong)過阿司(si)匹(pi)林(lin)脫(tuo)敏療法，使患者(zhe)耐受(shou)(shou)阿司(si)匹(pi)林(lin)。小劑量(liang)(liang)(liang)逐(zhu)步遞增口(kou)服(fu)阿司(si)匹(pi)林(lin)劑量(liang)(liang)(liang)，2~3天后，患者(zhe)就可耐受(shou)(shou)400~650毫克的阿司(si)匹(pi)林(lin)量(liang)(liang)(liang)。其機(ji)制可能是由于LT1受(shou)(shou)體的下調(diao)，導致呼吸(xi)道(dao)對LTE4反(fan)應性降(jiang)低(di)。

新制劑展現希望

選(xuan)擇性COX-2抑制劑開發領域(yu)已取得了進展，已開發了能(neng)夠被很好地耐受的高效、專一的COX-2抑制劑。

據文獻報道(dao)：色(se)苷(gan)(gan)酸鈉(na)可預防(fang)AIA發(fa)作，其機制與支(zhi)氣(qi)管高敏狀態的改善有(you)關。經一周的色(se)苷(gan)(gan)酸鈉(na)治療，與安慰劑組和基礎水平組相比，患者的癥狀有(you)所改善，血、痰樣本(ben)中嗜酸性(xing)粒細胞記數明(ming)顯下降(jiang)。另外，長(chang)效(xiao)β2受體激動劑沙美(mei)特(te)(te)羅(luo)(luo)(luo)（salmeterol）可預防(fang)AIA，對AIA患者而言，沙美(mei)特(te)(te)羅(luo)(luo)(luo)有(you)效(xiao)地阻止了(le)支(zhi)氣(qi)管對吸(xi)入性(xing)賴氨酸-阿(a)司(si)匹林的反應，同(tong)時(shi)可降(jiang)低由阿(a)司(si)匹林誘發(fa)的尿液(ye)中LTE4、PGD-M（尿液(ye)中PGD2的主要代謝產物）的分(fen)泌(mi)。這顯示(shi)了(le)沙美(mei)特(te)(te)羅(luo)(luo)(luo)對白三烯的直(zhi)接(jie)抑制作用，特(te)(te)別(bie)是對那些AIA患者。

（本文第(di)一(yi)作(zuo)者為上海交通(tong)大學附屬第(di)一(yi)人民醫院臨(lin)床(chuang)藥理(li)研究室主任藥師）

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