由河北醫科大學公共衛生學院流行病學博士生導師劉殿武教授主持完成的“活血化瘀中藥治療肝纖維化作用靶點和機制的研究”，因在探索預防和治療肝纖維化理想中藥、作用機制及查找肝纖維化發生相關基因等方面取得重要進展，于日前獲得了河北省科技進步二等獎。
慢性肝病如果得不到有效治療，可經肝纖維化發展為肝硬化、門脈高壓、肝性腦病甚至肝癌。眾多研究表明，肝纖維化是可以逆轉的，但發展到肝硬化就不可逆轉了。因此，阻止肝纖維化向肝硬化進展非常重要。但是目前尚無療效明確的抗肝纖維化的西藥，中藥雖在阻斷、逆轉肝纖維化方面有獨特優勢，很多研究也驗證了這一點，但尚未開發出用于臨床的藥物。
鑒于這種情況，劉殿武根據中醫驗方，選用丹參、當歸、莪術、三棱、鱉甲、土鱉蟲、郁金等具有活血化瘀、軟堅散結作用的中藥，組成活血化瘀中藥方劑抗纖1號。他應用四氯化碳（CCL4）、高脂飲食和乙醇等復合因素制作成肝纖維化大鼠模型后，將這些大鼠隨機分為中藥組、中藥加硒組、西藥（秋水仙堿或凱西來）組和空白對照組，采用多種現代醫學方法，從分子水平對該藥的療效、作用靶點和機制、現代制劑以及肝纖維化相關基因等進行了系統研究，并獲得多項重要發現。
一是在肝功能和肝纖維化指標及肝組織病理變化方面，中藥組改善程度明顯優于空白對照組和西藥對照組，而且膠囊制劑的效果優于水煎醇提制劑；中藥加硒組的效果優于單純中藥組；全方中藥的效果明顯優于其中3味中藥組方的效果。光鏡和電鏡觀察顯示，應用中藥后，肝組織的病變程度比西藥對照組、空白對照組明顯減輕，中藥組肝纖維化處于Ⅰ級和Ⅱ級，西藥對照組處于Ⅱ級和Ⅲ級，空白對照組處于Ⅲ級和Ⅳ級。Masson染色觀察顯示，西藥對照組和空白對照組有大量膠原沉積，而中藥組膠原沉積明顯減少；全方中藥應用后肝組織病理改善程度明顯優于其中3味中藥組方的效果。
二是在肝維化發生過程中相關基因的表達方面，中藥應用后能夠明顯增加肝細胞生長因子和肝再生增強因子基因的表達，其表達量大于西藥對照組，中藥加硒組表達量大于單純中藥組，表明此中藥方劑通過增加兩種基因的表達促進肝細胞的再生，而且硒和中藥聯合應用效果更好。肝纖維化大鼠經中藥治療后，Ⅰ、Ⅲ型膠原基因和蛋白表達量及轉化生長因子β1（TGF-β1）基因和蛋白表達量均明顯低于空白對照組和西藥對照組；核因子-кB（NF-кB）的表達量明顯低于空白對照組和西藥對照組，免疫組化和原位雜交均顯示中藥組胰島素樣生長因子I受體(IGF-1)表達量明顯低于空白對照組和西藥對照組；應用中藥后金屬蛋白酶組織抑制因子-I（TIMP-1）基因表達量明顯減少。
三是在免疫功能變化方面，中藥治療肝纖維化后，能顯著降低脾指數，增加胸腺指數；明顯提高紅細胞C3b受體花環率，降低紅細胞免疫復合物受體花環率；明顯增加CD4細胞數量和CD4/CD8比值；而且還能明顯降低血清循環免疫復合物含量，增加吞噬細胞的吞噬功能。
四是在細胞凋亡方面，活血化瘀中藥血清可明顯抑制肝星狀細胞增殖，并誘導其凋亡，凋亡率明顯高于西藥對照組，中藥與硒聯合應用后作用更明顯。說明該活血化瘀中藥方劑和硒通過抑制肝星狀細胞的增殖、誘導其調亡，使細胞外基質合成減少，肝纖維化減輕。
五是在查找肝纖維化發生相關基因方面，經應用mRNA差異顯示技術進行研究，發現了數條與肝纖維化發生相關的基因片斷。
你好;
抗纖維化的治療旨在減輕纖維化的程度、延緩其發展，乃至逆轉其病理進程。為此抗纖維化的治療應包括：①針對致病因子，治療原發病。如抗肝炎病毒，治療血吸蟲病，防治酒精中毒等；②對抗肝纖維化發生發展的治療；③如已發展至肝硬化，則需對其合并癥進行防治；④對癥及恢復肝功能的治療 。
肝纖維化是多種病因發展為肝硬化的共同病理基礎，近年來，隨著對肝纖維化機制的深入了解，特別是ECM的合成與降解的分子生物學的深入了解，許多研究工作設想在ECM代謝，尤其膠原合成與降解各環節上采取治療措施，現將其中主要的分述于下。
一、抑制膠原合成
1.干擾素
γ-干擾素能抑制貯脂細胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型膠原及纖維連結蛋白的mRNA穩態水平，國外有臨床報道小劑量應用副作用輕微，治療肝纖維化可能有效。α-干擾素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者組織中Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA降低，肝纖維化減輕，但在另一方面，γ-干擾素又能啟動巨噬細胞生成IL-1、TNF-α，后兩者能刺激貯脂細胞的DNA合成與增殖。它可能不利于肝纖維化。這兩方面作用的凈效應如何，尚需進一步觀察。
2.腎上腺皮質激素
實驗上見到，它在細胞培養及整體動物中抑制Ⅰ型膠原mRNA的表達，使肝細胞及成纖維細胞內Ⅰ型膠原mRNA水平降低，從而抑制膠原的合成。但因長期應用全身副作用較多，很少用于抗肝纖維化治療。治療自身免疫性慢性肝炎，雖可致臨床緩解，但并不能阻止纖維化的形成。
3.前列腺素類似物
前列腺素有廣泛的生物活性。已知在膽堿缺乏性大鼠，16，16-Dimethy1 Prostanglandin E2(DEMG)能減少纖維化及脂肪沉積，機制可能是抑制肝內Ⅰ型膠原mRNA的表達。又有工作說明它可增加細胞內cAMPR從而增加細胞內降解。同時能增加肝血流、改變膜流動性，改變血中胰島素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬細胞釋放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纖維化。
4.類視黃醇類物質（Retinoids）
此類藥物反式維甲酸（Trans-retinoic Acid）和順序式維甲酸（B-cis-retinoic Acid），減少Ⅰ型膠原及其mRNA的合成，減少單核細胞分泌膠原酶，但因它又是Ito細胞內含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型膠原的可能，不見得宜于治療肝纖維化。
5.前膠原肽
已知前膠原兩端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切斷，切下來的肽，如氨基礎肽（即PⅢP）可反饋地抑制前膠原合成。在正式應用之前，尚需進行詳盡的分子生物學研究，目前無有關用它治療的報道。
二、作用于前膠原mRNA轉譯后的環節
1.秋水仙堿（Colchicine）
此藥曾在國內外試用于臨床。實驗研究提示：秋水仙堿是抗微管藥物，抑制微管蛋白聚合，從而干擾細胞的膠原分泌。它還能刺激膠原酶的活性，增強降解，又能作用于巨噬細胞，抑制單核細胞因子，抑制生長因子的釋放，減少白細胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等對秋水仙堿治療肝硬化做了多年的觀察。他們采取了隨機、雙盲、安慰劑對照的方法。在14年中隨訪觀察了100例肝硬化患者（54例為酒精性，41例為肝炎性，14例為其他原因所致）。觀察結果表明，中位存活時間治療組為11年，安慰劑組為3.5年（P=0.0006）。10年累積生存率分別為56%和20%（P=0.0006）。治療組30例，曾作連續肝活檢，其中9例有組織學的好轉，而安慰劑組14例做了連續肝活檢，無1例好轉（P=0.002），此一研究提示秋水仙堿對延長存活率有一定作用。但其他一些臨床研究不能證實這一結果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙堿治療原發性膽汁性逐步形成硬化，見其未能阻止肝纖維化的進展。Wang Y.C.（1994）曾用雙盲隨機對照的方法治療乙型肝炎肝硬化100例，與對照組相比較，無論肝組織學改變、血清纖維化指標、病情發展以及病死率等方面，秋水仙堿組均未見療效。看來本品在抗纖維化治療上希望不大。
2.脯氨酸-4-羥化酶抑制物
實驗證明它能抑制脯氨酸的羥化，減少羥脯氨酸的形成，因而減少前膠原三股螺旋α肽鏈的穩定性。曾有兩個吡啶化合營企業物，Pyridine 2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于動物實驗有抗肝纖維化的效果，但因副作用已中止臨床試驗。
3.金屬離子絡合劑
雙吡啶（αα'-dipyridy1）能絡合鐵離子而抑制脯氨酸羥化酶的活性，使新合成的膠原α-肽鏈因羥化受抑不能形成三股螺旋而在細胞內被釋放；最近又發現它能降低Ⅰ型膠原mRNA的穩定性從而使膠原合成減少。其抗纖維化作用尚待進一步研究證實。D-青化酶胺是銅離子絡合劑，而銅離子是賴胺酰氧化酶的重要輔助因子，故本藥能抑制該酶的活性，使新分泌出來的膠原不能相互交聯；它對肝豆狀核變性有較好的療效，但對其他原因所致的人類及動物肝纖維化無明顯療效，且長期應用副作用較大。
4.脯氨酸類似物（Proline Analogs）
此類化合物有吖丁啶（Azetidine Carboxylicacid），順-4-羥基脯氨酸等，它可取代脯氨酸而結合到前膠原中，形成非螺旋膠原。這種膠原易為蛋白酶水解，以致細胞外基質的形成減少。目前僅在大鼠體內作過實驗見到減少膠原的效果。其毒性較大，也尚未試用于人。
5.前膠原向膠原轉化的抑制物
其基本作用為阻止切斷前膠原分子兩端的肽，以致不能形成膠原分子，且使膠原穩定性受損，首先試用的是精氨酸及其類似物（Convanine），尚未用于動物實驗及人體治療。
6.山黧豆素（Lathyrogen）
其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈，能抑制賴氨酰氧化酶的活性，阻止膠原纖維的架橋連結，對肝纖維化目前僅限于實驗研究，尚未用于人的肝纖維化。
三、促進膠原降解的治療
目前對促進膠原酶活性藥物的研究僅處于起步階段。但本類藥物的臨床意義重大，因為促進過度沉積之膠原的降解就有可能逆轉已經形成的肝纖維化。Lieber C.S等報道不飽和卵磷脂（PUL）能減輕狒狒的酒精性肝硬化，進一步經體外細胞培養研究發現它對Ⅰ型前膠原mRNA的表達無影響，但能使貯脂細胞的膠原酶活性升高一倍。這提示促進降解活性可能是PUL治療狒狒酒精性肝纖維化的作用機制。目前正在進行多中心的臨床實驗。
四、基因治療
Wu CH等報道，用反義寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多賴氨酸（AsORPL）為載體，導向作用于3-T-AsGR細胞，見到ASOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA的73%及67%。這一工作為基因治療抗肝纖維休開闊了前景。
從上述看來，盡管在膠原代謝各項環節均有治療的實驗性研究，但確立一個有效而副作用少的治療藥物尚須長期努力。
五、中醫中藥的治療
新中國建立以來，應用祖國醫學治療慢性肝病有了很大發展，其中與抗纖維化或治療肝硬化有關的實驗與臨床研究有：強肝軟堅湯（韓經寰，1979），葫蘆素B、齊墩果酸（韓德五，1979、1981）、甘草甜素與甘草次酸（趙敏琦等，1983）、丹參等藥（王楨苓等，1982）、蟲草菌絲、丹參（馬學惠等，1988）、桃仁及冬蟲夏草（王玉潤、劉平、劉成、1985，1991）、田三七（肖家誠，1988）、復方丹參合劑（王寶恩等，1990）、血腑逐瘀湯（宋家武，李紹白，1991）、復肝康沖劑（楊正云等，1990）、補腎益精、益氣養陰、清熱解毒諸方（范宗滂等，1991）、蟲草菌絲（張立煌等，1992）、軟肝沖劑（李延福，1992）等。近年研究表明：病理證實的輕度慢性肝炎中62.6%有肝纖維化，中度、重度慢性肝炎及肝硬化則100%有肝纖維化，因而中醫中藥治療肝纖維化，當從慢性肝炎及肝硬化的整體辨證入手，以病機為基礎，制定理、法、方、藥。
在祖國醫學文獻中本無慢性肝炎及肝硬化之病名，而是包括在“黃疸”、“脅痛”、“淤血”、“癥積”和“臌脹”諸病證之中。近代中醫的研究認為慢性肝炎及早期肝硬化系因濕熱之邪未清，纏綿日久，傷及臟腑、氣血。因邪伏血分正氣虧損而肝氣郁結，血淤血滯。正氣不行，痰濁膠結加之氣虛血淤則促成癥積。肝病既久，乘脾犯胃，升降失司，氣機衰微，又加重血虛氣虛。進而病久及腎，導致肝腎陰虛或脾腎陽虛。以致肝、脾、腎俱損，氣、血、水搏結。有的中醫專家指出：總結病機之中心環節：氣虛血滯為肝硬化之本，濕毒熱邪稽留血分為標，肝無血養而失柔，腎無清填而失潤。治則要以活血益氣、養血柔肝為基礎，兼及滋補肝腎或溫補脾腎，如余邪未清，佐以祛邪。
基于上述，近年對慢性肝炎及早期肝硬化之中醫治療多以活血化淤的法則為主，兼以益氣補虛、養血柔肝或滋補肝腎。
除活血化淤法則以外，也有其他法則治療有效的實驗研究，如用補腎益精、益氣養陰及清熱解毒等法則的中藥對大鼠肝纖維化均有程度不等的治療作用。
科室：中山大學腫瘤醫院中醫科
職 稱： 主任醫師
擅 長： 中西醫結合治療腫瘤病；鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、大腸癌、胃癌、婦科腫瘤的診治 。周二上午和下午出診。
醫生簡介： 張蓓，女，主任醫師，中醫科主任，1963年3月出生，現任廣東省中西醫結合學會腫瘤專業委員會副主任委員、廣東省中醫藥學會理事、廣東省中西醫結合老年病與虛證專業委員會常務委員、廣東省中西醫結合學會青年工作委員會委員、廣東省藥品監督管理局評審專家、《廣東醫藥》特約編委、廣東省醫學會醫療事故技術鑒定專家。
1980年-1985年在廣州中醫藥大學醫療系讀書，獲醫學學士學位，1997年-1999年參加中山醫科大學在職研究生課程班學習。自1985年至今，一直在中山醫科大學腫瘤醫院從事腫瘤的中西醫結合臨床研究工作，1993年到北京進修學習，師從于全國著名的中西醫結合腫瘤專家張代釗教授（中國中西醫結合腫瘤專業委員會副主任委員）及李佩文教授（北京中西醫結合腫瘤專業委員會主任委員），積累了豐富的臨床經驗，取得良好的療效。
主攻中西醫結合治療腫瘤病，擅長于各種腫瘤的中醫治療及惡性腫瘤舌診的研究。尤對于鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、大腸癌、胃癌、婦科腫瘤等運用獨特的療法取得良好的療效。對術后、放療、化療的病人，運用中醫藥辨證施治，提高機體的免疫功能，保證放、化療的順利進行；對于穩定期的病人，運用中醫藥攻補兼施，減少復發轉移；對于晚期病人，能運用中醫藥辨證與辨病相結合，減輕痛苦，提高生存質量，延長生存期。在近二十年的腫瘤臨床工作中，強調中西醫兩法為治療手段，取長補短，以最大限度地提高患者的生存質量及生存率為治療目的。
科研課題（包括進行中及已結題）
1.舌診預測癌癥患者生存期的研究--廣東省中醫藥管理局課題。
2.應用大蒜素抑制裸鼠結腸癌肝轉移實驗研究--廣東省中醫藥管理局課題。
3.青紫舌與鼻咽癌患者預后的關系及中藥干預治療研究--廣東省中醫藥管理局課題。
4.健脾補氣法對肝癌介入治療前后肝儲備功能的影響--廣東省中醫藥管理局課題。
5.止痛消癌膏的研制、動物實驗和臨床研究--廣東省中醫藥管理局課題。
6.中藥配合放療提高鼻咽癌病人五年生存率的研究--廣東省中醫藥管理局課題。
7.中藥內服外治治療乳腺增生病的臨床研究--中山醫科大學腫瘤防治中心科研課題。
8.中藥防治肝癌肝動脈化療栓塞術后肝纖維化的研究—廣東省中醫藥管理局課題。
9.中西醫結合防治淺表性膀胱癌的實驗和臨床研究—廣東省中醫藥管理局課題。
著作：
1、主編《中西醫結合治療腫瘤病》--廣東省人民出版社，48萬字。
2、參編高等院校本科生教材《臨床腫瘤學》--人民衛生出版社。
3、參編《肺癌多學科綜合治療的理論與實踐》--人民衛生出版社。
4、參編《鼻咽癌治療大全》--人民衛生出版社。
5、參編《中西醫結合腫瘤治療學》--中國中醫藥出版社。
6、參編《肺癌綜合診療學》--中國中醫藥出版社。
論著：
1、鼻咽癌放療后青紫舌患者遠期療效的觀察--《中醫雜志》
2、利咽靈防治急性放射性口咽炎的臨床研究--《中醫雜志》
3、辨虛實治療癌痛--《中醫雜志》
4、肝轉移癌的中西醫結合治療--《醫學理論與實踐》
5、利咽靈治療鼻咽癌放射性口咽炎臨床觀察--《中華腫瘤雜志》
6、升板方治療腫瘤化療后血小板減少癥的臨床觀察--《廣東醫學》
7、鼻咽癌患者血液流變學及甲皺微循環的觀察--《廣州醫藥》
8、鼻咽癌放療并用祛瘀生津沖劑療效觀察--《南京中醫學院學報》
9、參芪注射液對鼻咽癌病人放療保護作用的臨床研究--《癌癥》
10、消癌止痛膏治療癌癥疼痛--《實用中醫內科雜志》
11、中藥減輕肝癌化療栓塞術后綜合征的臨床研究--《中國癌癥雜志》
12、鼻咽癌中醫證型與植物神經功能狀態的初步研究--《中醫研究》
13、痛力克對癌痛療效的臨床觀察--《廣州醫藥》
14、活血祛瘀湯對鼻咽癌放療患者舌象及血液流變性的影響--《中醫雜志》
15、中藥合并放射治療鼻咽癌療效觀察--《遼寧中醫雜志》
16、清熱祛瘀法加甘露醇治療鼻咽癌放療中疼痛44例觀察--《中國中西醫結合雜志》
17、中西醫結合治療鼻咽癌的體會--《南京中醫學院學報》
18、517例鼻咽癌病人舌象分析--《癌癥》
19、OBSERVATION ON LONG-TERM THERAPEUTIC EFFECT IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA PATIENTS WITH CYANOSIS OF TONGUE AFTER RADIOTHERAPY--《J OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE》
20、多瑞吉治療癌癥疼痛臨床療效觀察—《中國疼痛醫學雜志》
對于人體器官的纖維化是一個很可怕的過程，當人體器官遭受急性創傷或發生感染之后，會在產生炎癥的同時進行組織修復，直到器官功能恢復正常。然而在慢性組織損傷中，炎癥長時間存在，導致組織修復的功能失調，基質沉積，間質細胞分化增生，最后發生器官功能衰竭，形成了纖維化。在人體器官纖維化的疾病中，肝纖維化尤為突出，那么怎么樣來治療肝纖維化呢？如何治療肝纖維化：對于治療肝纖維化，首先要判斷病人的肝纖維化發展到哪個階段。可以通過：1、肝穿刺活檢，即取出一小塊肝組織放到顯微鏡下觀察。這個方法十分有效，但是也有一定創傷性。1、綜合分析臨床表現。2、抽血化驗、B超、CT等進行判斷。肝纖維化是肝臟受到各種慢性損傷后發生的一種修復反應，其特征是以膠原為主的細胞外基質在肝內過多沉積。對于肝纖維化，很多醫學專家認為，中藥治療可在器官發生纖維化的早期及早干預，使患者脫離致病環境，逆轉纖維化的過程。1、藥物治療，若是經診斷肝維化已經到了肝硬化階段，就要用藥進行護肝治療，盡量保護肝功能，同時治療并發癥。可選用的藥物有：丹參、冬蟲夏草、黃芪等均有一定的治療效果。2、肝移植手術，若病情不斷加重，以至于拖到肝癌、肝功能衰竭這種情況時，現在肝移植是這種終末期肝病的一個很好的選擇。但肝移植本身存在一定風險，因為仍有免疫排斥等很多問題有待解決，而且肝臟來源極其有限。我國每年約有30萬病人需要進行肝移植，但其中只有3000多名患者成功進行了肝移植。
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