2016年08月27日訊 國際學術期刊《細胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所時玉舫研究組題為Spermidine Alleviates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis through Inducing Inhibitory Macrophages 的最新研究成果，揭示了亞精胺對實驗性自身腦脊髓炎的治療作用和機制。
自身免疫病是機體免疫系統發生偏差，導致免疫系統開始錯誤地攻擊自身細胞和組織，從而造成器官功能損傷。這類疾病非常難以治愈，至今仍是臨床醫學的難題。在多發性硬化癥（MS）的發病過程中，免疫系統攻擊自身運動神經髓鞘，導致中樞神經系統發生炎癥以及脫髓鞘病變，多發于20-40歲的中青年人，目前該病在全球范圍內約有數百萬患者，在我國MS病例呈迅速上升的趨勢。在對MS的經典動物模型--實驗性自身反應性腦脊髓炎（EAE）的研究中發現Th1、Th17細胞、巨噬細胞等對于EAE的發病均起著重要的作用。對此，機體高度進化的負反饋免疫調節機制參與了調整炎癥反應和固有免疫，從而影響疾病的進程。其中，機體的多種代謝產物也具有重要的免疫調節作用。亞精胺是一種體內氨基酸的中間代謝產物，為細胞生長所必需的多胺類物質，并且具有一定的免疫調節作用。然而，亞精胺的免疫調節機制尚未完全闡明。
博士研究生楊茜等人在研究員時玉舫和副研究員曹巍的指導下發現，亞精胺可以顯著抑制EAE的發生和阻止EAE的進展。經亞精胺治療后的EAE小鼠，其中樞神經系統的炎癥細胞浸潤減少，脫髓鞘程度減輕，發病率降低。進一步研究表明，亞精胺改善EAE的癥狀并非直接作用于致病性T細胞，而主要是通過調控巨噬細胞的功能，進而抑制免疫反應。
亞精胺一方面通過抑制巨噬細胞中NF-κB信號通路，影響抗原遞呈能力，降低炎癥反應；另一方面，它通過上調精氨酸酶1的表達，促使巨噬細胞向抗炎性M2型轉化，并且通過精氨酸的消耗負反饋調節作用機制，發揮對EAE的治療作用。這些發現加深了對亞精胺參與和塑造機體免疫微環境的認識，尤其是調控炎癥狀態下巨噬細胞的活化狀態，為其在臨床中應用提供了新的理論依據和參考。
PNAS：治療肥胖的激素可能增加敗血癥的風險Cell：腸道發炎和口腔健康有密切關聯外國科學家發現，壞血病的突變將促使新生兒疾病及造血功能障礙外國研究員發現：人類大腦基因促使猴子長出更大的大腦 懷孕需要生理性暴露于外來胎兒同種異體抗原，而且經常會再次暴露于異源胎兒同種抗原。懷孕后的后果差異很大，有同種免疫和耐受性表型增加的證據。我們表明，懷孕引發了胎兒特異性母體CD8+ T細胞的積累及其在分娩后作為活化記憶池的持久性。在非生殖環境中，抗原再相遇會發生細胞溶解和強大的二次擴增潛能。相比之下，與PD-1和LAG-3表達增加相關的CD8+T細胞功能衰竭與隨后懷孕期間胎兒抗原的重新 *** 有關。PD-L1 / LAG-3中和釋放了胎兒特異性CD8+的活化T細胞，在繼發而非原發妊娠期間選擇性地導致胎兒浪費。
為了更全面地研究母親在懷孕期間對胎兒 *** 的免疫學反應，將主要的組織相容性復合體（MHC）I類四聚體染色與四聚體陽性細胞富集相結合，以鑒定具有確定胎兒特異性的罕見內源性母體CD8+T細胞。該方法利用了跟蹤內源性母體T細胞的優勢，但同時繞過了僅對一部分外周T細胞進行采樣所帶來的限制。通過重新定位這些工具，可以識別出分娩后仍然存在的由妊娠引發的胎兒特異性CD8+T細胞的獨特庫，并證明了其上下文特異性同種免疫與耐受性表型相關的分子基礎。
還觀察到由胎兒抗原 *** 引發的母體CD8 + T細胞的表型轉移。在妊娠和分娩后，具有胎兒-OVA特異性的母體CD8 + T細胞顯示出更高的親和力，基于H-2K b：OVA四聚體染色強度和歸一化至TCR表達水平后的親和力，與原始對照中具有相同特異性的細胞相比小鼠（圖 1C）。懷孕期間和分娩后第21天，大多數胎兒OVA特異性CD8 + T細胞均為CD44 hi，表明有抗原經歷（圖1D）。然而，CD62L的持續下調以及CCR7表達的增加模糊了進一步分類為中央或效應記憶細胞的作用（圖1 D）。孕育的孕產婦CD8 + T細胞也顯示出明確的陰性共 *** 分子（包括PD-1和LAG-3）表達增加，而在分娩后表達仍保持升高，而其他表達，包括CTLA-4和TIM-3，懷孕期間沒有明顯變化，或者分娩后沒有持續變化（圖1 D）。因此，原發妊娠會引發胎兒特異性CD8 +的擴增 T細胞作為獨特的記憶庫而持久，并具有與活化和功能衰竭相關的分子的豐富表達。
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續存在。(圖源：Sciencedirect)
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續存在。(圖源：Sciencedirect)
為了更準確地說明母親如何對完整的胎兒細胞進行免疫反應，評估了對來自Act-OVA轉基因小鼠的過繼轉移脾細胞的持久性和CD8 + T細胞反應（圖2 A）。我們發現，表達OVA的雄性與先前懷孕有關的雌性中，OVA +細胞的清除速度明顯加快（圖2 B）。轉移后第7天，與初次控制的小鼠相比，在先前懷孕的母親中，表達OVA的雄性導致OVA +（CD45.1 +）細胞減少了約100倍（圖2 B）。加速拒絕OVA +這些細胞與表達OVA的雄性有先孕的小鼠中胎兒OVA特異性CD8 + T細胞積累的增加平行（圖2 C）。這些差異反映了加速的擴增，并且不能解釋為與OVA +細胞轉移之前的原始小鼠相比，產后小鼠的OVA特異性CD8 + T細胞數量增加，因為與原始小鼠相比，產后的倍數擴展明顯增加（圖2 C）。
妊娠為首的CD8 + T細胞具有細胞溶解作用，并具有強大的繼發性再增殖能力(圖源：Sciencedirect)
通過比較記憶CD8+T細胞中這些功能的分子基礎，通過比較其細胞內力消耗分子的表達與繼發妊娠期間胎兒抗原的再 *** 來進行比較。與繼發妊娠期間胎兒OVA重新 *** 導致CD8+T細胞的鈍性擴張相一致，這些細胞顯示PD-1，LAG-3和CTLA-4共抑制分子的表達急劇增加，而TIM-3保持不變。
PD-L1 / LAG-3功能性封鎖引起的胎兒浪費與繼發妊娠期間胎兒OVA特異性CD8 + T細胞的釋放重新釋放有關，但對初次妊娠期間這些細胞的積累沒有顯著影響（圖 5C）。同時中和PD-L1和LAG-3是必需的，因為在二次妊娠期間，僅用抗PD-L1或LAG的中和抗體治療小鼠時，既不會浪費胎兒，也不會發生具有胎兒OVA特異性的CD8 + T細胞的再擴增。-3（圖5 B和5C）。
PD-1和LAG-3 在繼發妊娠期間選擇性限制胎兒特異性CD8 + T細胞的再生。(圖源：Sciencedirect)
繼發妊娠期間由PD-L1 / LAG-3阻滯觸發的胎兒浪費直接反映了胎兒特異性CD8 + T細胞的釋放活化，因為隨著母體CD8 + T細胞與PD-L1 的共同消耗，胎兒浪費顯著減少/ LAG-3功能封鎖（圖5 D）。
這些妊娠結局表型也無法通過潛在的PD-L1 / PD-1或LAG-3直接 *** CD4 + T細胞來解釋，因為這些細胞的耗竭都不會推翻CD8中PD-L1 / LAG-3阻滯誘導的胎兒浪費+ T細胞充足的小鼠，或CD8 + T細胞枯竭的小鼠中對胎兒浪費的保護（圖5）D）。
然而，由PD-L1 / LAG-3阻斷觸發的胎兒浪費在MHC相同的雄性和雌性小鼠繼發的同基因妊娠中被推翻，這表明母體對遺傳上異源的胎兒同種異體抗原的識別驅動了CD8 + T細胞功能衰竭的必要性防止胎兒流失（圖5 E和5F）。
因此，與原代同種異體妊娠相比，繼發性胎兒 *** 下的母體CD8 + T細胞表達的PD-1和LAG-3水平逐漸升高，并且這些共抑制分子通過抑制母體的記憶活化來防止胎兒浪費CD8 +T細胞是由先前的懷孕引發的。這些結果突出了與初次妊娠相比，初次妊娠和胎兒T細胞對胎兒抗原 *** 反應如何達到耐受性的獨特策略。
結果
懷孕仍然是免疫學上的奇跡和悖論。盡管有許多機制可以保護同種異體胎兒組織免于過早排斥，但是我們關于妊娠如何在免疫學上起作用的核心知識仍然是基本知識。在這方面，可以通過研究均等來發現重要的線索，以及與活化的免疫細胞相比，幼稚與胎兒抗原 *** 反應的潛在差異。
與對外源性微生物入侵者俱有特異性的保護性記憶免疫細胞的加速活化和擴增相一致，胎盤哺乳動物也可能發展了目的論上保守的途徑，以記住有益的胎兒同種異體抗原并在隨后的暴露過程中增強胎兒的耐受性。
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