2016年09月09日訊 當機體某處發生病變或損傷時，免疫系統等便會發出“江湖救急”的信號，通過分泌細胞因子和趨化因子，將來自全身的特定免疫效應細胞活化并招募過來，引起炎癥反應。然而，如果救急過火，則會導致免疫反應過度和正常組織損傷，甚至于像風濕性關節炎這種自體免疫疾病。為此，機體需要有一套完善的負調節系統，以根據實際情況及時制止上述炎癥反應。

目前，絕大部分這方面的研究集中于炎癥相關因子在轉錄起始（即將進行轉錄的RNA聚合酶II招募到基因轉錄起始區域的過程）及其上游（如表觀遺傳）層面的調節。不過，最新的高通量測序研究顯示，炎癥相關因子在轉錄起始之后的調節廣泛存在于從果蠅到人類的主要物種，并具有高度的保守性。然而，人們對于這一層面上的炎癥反應調控機制至今知之甚少。

最近，清華大學胡小玉教授在Nature子刊《Nature Immunology》上發表重要成果，詳細描述了Hes1蛋白對于免疫反應的負調節機制，并揭示了Hes1蛋白如何在炎癥相關因子后轉錄起始階段調節發揮重要作用。Hes1是一種螺旋-環-螺旋（HLH）DNA結合蛋白，在多種器官和組織的發育過程中發揮著關鍵作用，并被發現可抑制巨噬細胞由Toll樣受體介導的免疫反應。

研究者們進一步發現，Hes1能夠選擇性地抑制巨噬細胞中炎癥趨化因子CXCL1、IL-12b和IL-6的表達，其中CXCL1對中性粒細胞具有趨化效應。在Hes1基因敲除后的腹膜炎小鼠模型體內，被招募至腹膜病灶處的中性粒細胞數量明顯增多，而該處其他主要類型細胞的組成并不受影響。同時，病灶處巨噬細胞內的CXCL1蛋白表達量顯著增多。這說明，Hes1可通過選擇性的抑制CXCL1的表達，從而控制中性粒細胞介導的炎癥反應，并且由于后者與關節炎的發生有關，Hes1敲除的小鼠毫無意外地患上了關節炎。

進一步的研究顯示，與在起始階段阻止編碼IL-12b和IL-6的基因的轉錄不同，Hes1蛋白是在之后的轉錄延長階段抑制CXCL1基因的轉錄。原來，由RNA聚合酶II介導的轉錄過程是分段進行的。隨著轉錄延長階段的正式開始，RNA聚合酶II會離開啟動子區域，延下游方向轉錄25到60個核糖核苷酸，然后戛然停止。這時，RNA聚合酶II需要等待P-TEFb的進一步“批準”。P-TEFb是由細胞周期蛋白T1和細胞周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）組成的復合物，結合至可磷酸化RNA聚合酶II的C末端結構域上的特定絲氨酸位點，從而讓RNA聚合酶II繼續進行轉錄。Hes1在這時的出現則會阻斷P-TEFb對RNA聚合酶II的磷酸化，使得轉錄停止，進而降低CXCL1蛋白的表達量。

除了CXCL1外，研究者們采用ChIP-seq等手段，發現了Hes1通過類似的方式下調其表達的其他八個基因，包括Gm15726， Dcbld2， Speer4cos等。

事實上，RNA聚合酶II在上述轉錄延長過程中的暫停，作為轉錄調控的對象之一，存在于近一半從果蠅到人的活躍基因的轉錄中。因此，這一轉錄調節方式可能廣泛存在于許多尚未被解釋的免疫調控機制中。或許，Hes1蛋白異常的異常表達正是發生關節炎、哮喘等自體免疫疾病的原因之一，而Hes1蛋白本是可能就是理想的治療靶點。

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