市藥(yao)企(qi)研發帶頭人林麗（化(hua)名）對《每(mei)日經濟新聞》記者表示(shi)，規范嚴謹、數據可靠的臨床(chuang)試(shi)驗是藥(yao)品上市前關(guan)鍵的一(yi)道(dao)安全屏障，這輪核查風暴過后，產能(neng)過剩、低(di)端(duan)競爭的仿制藥(yao)將面(mian)臨行業(ye)洗牌的影響(xiang)，企(qi)業(ye)的生產研發成本也(ye)會相繼上升。
藥物注冊門檻提高
今年7月下旬展開(kai)的藥品(pin)臨(lin)(lin)床試驗數據(ju)自查(cha)(cha)核查(cha)(cha)工作(zuo)引起了(le)行業(ye)強(qiang)烈“震蕩(dang)”。截至12月17日，已有(you)超過(guo)200家企(qi)業(ye)主動撤回727個藥品(pin)注冊申請。對(dui)此，林麗(li)并(bing)不感(gan)到意外。她(ta)告訴《每日經濟新(xin)聞》記者，臨(lin)(lin)床數據(ju)造假是行業(ye)的公(gong)開(kai)秘(mi)密，接下來(lai)將有(you)更多企(qi)業(ye)主動撤回新(xin)藥申請。
“臨(lin)床試(shi)驗從(cong)設計、實驗操作、數據統計分析到(dao)申請批文都是一(yi)個專(zhuan)業性極強而且(qie)復雜的過(guo)程，但不可靠、不真實、弄(nong)虛作假的問(wen)題(ti)比較嚴重。”林麗說(shuo)，國內(nei)不少仿制(zhi)藥雖(sui)然在(zai)化學結構上(shang)(shang)與原研藥一(yi)致，在(zai)工(gong)藝和實際臨(lin)床應用上(shang)(shang)仍(reng)有距離。
畢井泉在(zai)座(zuo)談會上坦(tan)言，臨床試驗(yan)數據不(bu)真實(shi)、不(bu)完整(zheng)和(he)臨床研究行為不(bu)規(gui)范，有著深刻(ke)的(de)歷史(shi)和(he)社會原因(yin)。改(gai)革(ge)開放(fang)以來，醫藥產業有了(le)巨大發展，基本(ben)解(jie)決(jue)了(le)藥品可(ke)及性(xing)問題(ti)，但部分藥品質量(liang)與原研產品質量(liang)療效等方面仍存在(zai)不(bu)小的(de)差距，藥品研發基礎薄(bo)弱，臨床試驗(yan)管理監(jian)督薄(bo)弱，藥品技術審評力(li)量(liang)薄(bo)弱。
企業主動(dong)撤回藥品注冊申請，意味著此前的(de)(de)投入(ru)(ru)或打水漂。記者注意到，人(ren)(ren)福醫藥發(fa)(fa)布的(de)(de)公告顯示，控股子公司宜昌人(ren)(ren)福藥業有(you)限責(ze)任(ren)公司在近日撤回的(de)(de)苯磺酸氨氯地平片(pian)研發(fa)(fa)項目上已投入(ru)(ru)研發(fa)(fa)費(fei)用(yong)約300萬(wan)元。白(bai)云山子公司白(bai)云山制藥總廠撤回的(de)(de)依那普利非洛地平緩釋片(pian)，已投入(ru)(ru)研發(fa)(fa)費(fei)用(yong)約650元。
“相對來說，仿制藥(yao)的研發成本比較低，但撤(che)回申(shen)請后之前的工作就白做(zuo)了。”林麗坦言，隨著(zhu)監(jian)管(guan)部門提(ti)升藥(yao)品注(zhu)冊申(shen)請門檻，具(ju)有臨床試驗資質的機構(gou)目前都不敢輕易接(jie)(jie)單，“價格比之前高三四倍也不敢接(jie)(jie)，怕擔(dan)責任。”
據了解(jie)，目前(qian)全(quan)國只有(you)(you)400多(duo)家(jia)臨床試(shi)驗機構擁有(you)(you)相關資格認證，多(duo)為各地的三甲醫院。江蘇某大型(xing)藥企一位不愿具(ju)名(ming)的高管對記(ji)者透露，僧多(duo)粥少的局面將在三五年內推動臨床試(shi)驗費用看漲。
仿制藥企業必將洗牌
除了排隊(dui)等待獲(huo)批(pi)的(de)(de)新藥(yao)(yao)，仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)也(ye)將迎來最嚴(yan)厲(li)的(de)(de)洗牌(pai)。根據相(xiang)關公告，對(dui)2007年(nian)10月1日前(qian)批(pi)準(zhun)(zhun)的(de)(de)國家基本藥(yao)(yao)物目錄中化學藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)口服(fu)固體制(zhi)劑(ji)，應(ying)在2018年(nian)底(di)之(zhi)前(qian)完成一致性評價，到期未通(tong)過(guo)評價的(de)(de)，將注銷藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)批(pi)準(zhun)(zhun)文號；而對(dui)2007年(nian)以前(qian)批(pi)準(zhun)(zhun)上(shang)市的(de)(de)其(qi)他仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)和(he)2007年(nian)以后批(pi)準(zhun)(zhun)上(shang)市的(de)(de)仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)，自首家品(pin)(pin)(pin)種通(tong)過(guo)一致性評價后，其(qi)他生產企業的(de)(de)相(xiang)同品(pin)(pin)(pin)種在3年(nian)內仍未通(tong)過(guo)評價的(de)(de)，也(ye)要注銷藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)批(pi)準(zhun)(zhun)文號。
為藥(yao)(yao)(yao)企(qi)(qi)提供一(yi)(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)價服務的(de)(de)廣東賽(sai)烽醫藥(yao)(yao)(yao)科技有限(xian)公司相關負責人認為，在(zai)(zai)早期缺醫少藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)年代，監管(guan)部(bu)門采取比較寬(kuan)松的(de)(de)政策，讓(rang)一(yi)(yi)批仿制藥(yao)(yao)(yao)先上(shang)(shang)市。但(dan)隨著(zhu)時代的(de)(de)發(fa)展，很多產品在(zai)(zai)質量上(shang)(shang)已經跟不上(shang)(shang)需求，需要進行一(yi)(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)價，提升藥(yao)(yao)(yao)品質量。這就(jiu)意味著(zhu)藥(yao)(yao)(yao)企(qi)(qi)申(shen)請一(yi)(yi)個藥(yao)(yao)(yao)品注冊，耗時更長(chang)而且耗資(zi)更多，行業又將迎來新一(yi)(yi)輪(lun)的(de)(de)殘酷(ku)“淘汰賽(sai)”。
根(gen)據(ju)食藥(yao)監總(zong)局統(tong)計，我國有近5000家(jia)藥(yao)企，仿制藥(yao)企業占90%以上。其(qi)中，已有的藥(yao)品批準文號(hao)總(zong)數高(gao)達18.9萬個，95%以上為仿制藥(yao)。對于資金實力雄(xiong)厚、產品市場穩固的大型(xing)藥(yao)企來說，這場競技無(wu)疑是利好。
廣東一(yi)(yi)家上(shang)市(shi)公(gong)司(si)董秘表示(shi)，其核心品種(zhong)所在行業(ye)(ye)的原研藥賣到(dao)上(shang)百元一(yi)(yi)盒，不(bu)少國產(chan)仿制藥在10元上(shang)下，有(you)的甚(shen)至只(zhi)有(you)5元，價格相差20倍(bei)，引發了市(shi)場的惡(e)性競(jing)爭，“這場核查對不(bu)合規的中小企業(ye)(ye)來說是場災難，很多會被(bei)清洗出局(ju)。”
2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出國務院藥品監督管理部門應當建立健全溝通交流機制，《藥品注冊管理辦法》進一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規定溝通交流的程序、要求和時限，由藥品審評中心等專業技術機構依照職能分別制定，并向社會公布。
2020.12.11日，藥審中心（CDE）發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（以下簡稱溝通交流管理辦法），辦法自發布之日起實施。2018年9月30日發布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號通告）同時廢止。
本文從溝通交流分類、工作程序、申請人準備要求、常見問題等方面解讀該溝通交流管理辦法。
審評機構歷來注重對外溝通交流，早期CDE主要的溝通交流形式有審評咨詢會議、溝通交流會議、開放?、周三咨詢?、信息反饋、主任郵箱等。
《新藥注冊特殊審批管理規定》（國食藥監注[2009]17號）提出，對于符合特殊審批條件的注冊申請，實行“早期介?、優先審評、多渠道溝通交流、動態補充資料”。
《藥品審評中?與注冊申請?溝通會議管理規范（試行）》（2012年由CDE制定），對CDE與申請人的溝通會議進行定義，明確召開溝通會議的適?情形（特殊審批程序和在審注冊品種的技術問題）、會議程序和要求等。
《國家?品藥品監督管理局關于深化藥品審評審批改?進?步?勵藥物創新的意見》（國?藥監注[2013]37號）指出，建?網絡電?溝通平臺，提高注冊申請?與技術審評部門的溝通效率。
《關于藥品注冊審評審批若?政策的公告》（2015年由原國家?品藥品監督管理總局發布）指出，加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請?的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。
《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》（2016年第94號，由原國家?品藥品監督管理總局發布）指出，溝通交流會議優先適用于創新藥物、采用先進制劑技術藥物，以及臨床急需藥物研發的注冊申請中的溝通交流。
2017年10?8?，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（2017年由中共中央辦公廳、國務院辦公廳發布）指出，建?完善注冊申請?與審評機構的溝通交流機制；完善審評機構與注冊申請?會議溝通制度；受理藥物臨床試驗申請前，審評機構應與注冊申請?進?會議溝通。
《關于發布藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法的公告》（2018年，由國家藥品監督管理局發布）指出，會議適用于創新藥物、改良型新藥、生物類似藥、復雜仿制藥以及一致性評價品種等研發過程和注冊申請中的溝通交流。
《中華?民共和國藥品管理法》（2019年施行）第??七條指出，“國務院藥品監督管理部門應當完善藥品審評審批?作制度，加強能?建設，建?健全溝通交流、專家咨詢等機制，優化審評審批流程，提?審評審批效率”。
《藥品注冊管理辦法》（2020年施行）將溝通交流制度納?藥品注冊管理的基本制度，進?步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的定位和要求，并規定溝通交流的程序、要求和時限，由CDE等專業技術機構依照職能分別制定。
《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（2020年第48號，由CDE發布）。
經多年探索與實踐，CDE已逐步形成“規范指導在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式，可溝通交流的品種范圍也從最初的符合特殊審批程序的品種擴大到所有 中藥、化學藥和生物制品 。
2019年新修訂的《藥品管理法》提出國務院藥品監督管理部門應當建立健全溝通交流機制，《藥品注冊管理辦法》進一步對藥品注冊過程中的溝通交流提出了新的行定位和要求，并規定溝通交流的程序、要求和時限，由CDE等專業技術機構依照職能分別制定，并向社會公布。本次修訂基于《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號通告）。
本辦法所指的 溝通交流 ，系指在藥物研發與注冊申請技術審評過程中，申請人與CDE審評團隊就現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題所進行的溝通交流。由申請人提出，經CDE審評團隊同意后召開。
面對面會議、視頻會議、電話會議或書面回復。
中藥、化學藥和生物制品研發過程和注冊申請技術審評中的溝通交流。
Ⅰ類會議一般安排在申請后30日內召開，Ⅱ類會議一般安排在申請后60日內召開，Ⅲ類會議一般安排在申請后75日內召開。
《溝通交流會議資料》應與《溝通交流會議申請表》同時提交。
參加溝通交流會議人員的專業背景，應當滿足針對專業問題討論的需要。
若擬溝通交流的問題還需要提供額外數據才具備溝通交流條件的，可能會導致溝通交流會議不能召開。
為保證溝通交流會議質量和效率，會議前藥品注冊專員應與項目管理人員進行充分協商，確認時間、地點、議程等信息。
CDE在審評過程中根據需要提出溝通交流的，參照本辦法相關規定執行.
用于溝通交流的會議資料，應歸入申報資料作為審評依據。提交藥品注冊申請之前的會議重要資料，由申請人歸入申報資料一并提交。
溝通交流會議由CDE工作人員主持，依事先確定的會議議程進行，對會前提出的擬討論問題逐條進行討論，過程中提出新的會議資料、產生的發散性問題和臨時增加的新問題原則上不在溝通交流范圍內。
一般情況下，溝通交流會議時間為60-90分鐘內。
會議紀要應按照《溝通交流會議紀要模板》要求撰寫，對雙方達成一致的，寫明共同觀點；雙方未達成一致的，分別寫明各自觀點。最遲于會議結束后30日內定稿，定稿后2日內由項目管理人員上傳至溝通交流系統。
關鍵參會人員無法按時參會的及其他不可抗力因素導致會議延期的，延期決定應在會議召開前至少5日告知申請人。一般延期時間不應超過2個月。因申請人原因超過2個月的，視為不能召開會議。
會議取消的決定應在會議召開5日前告知申請人。導致會議取消的情形如，申請人提出取消會議并經CDE同意的；申請人的問題已得到解決或已通過書面交流方式回復的。
一般性技術問題咨詢
申請人和CDE通過申請人之窗就一般性技術問題進行交流咨詢,通常不就技術審評過程中的重大決策性問題進行討論。應在遞交申請后的15個工作日內反饋申請人。
現場溝通
2019年，CDE發布《關于做好技術咨詢提高服務質量的通知》，設立便民查詢臺、面對面咨詢窗口。
補充資料工作程序
2020年發布的《藥品審評中心補充資料工作程序（試行）》規定：“藥審中心通過發補前的專業審評問詢和發補后的補充資料問詢程序，請申請人進行解釋說明或提供相關證明性材料，主動與申請人進行溝通交流，提高補充資料的質量和效率”。
專家咨詢會議等
專家咨詢會議、專家公開論證會為解決審評決策中的重要爭議問題、技術問題、疑難問題等組織的交流會議, 由審評人員、申請人、審評專家三方參與。
提出與研發決策相關的關鍵問題的申請較少，或者提出的問題已在指導原則等文件中有明確要求。
溝通交流不是基于問題討論而是要求給出答案，缺少申請人觀點。
無效溝通或低效溝通。提出的問題不聚焦，未針對品種特點思考和研究；提交的資料不全或不一致。
藥品注冊申請中溝通交流在降低和規避藥物研發風險、提高藥品研發注冊?作的科學性和有效性方面發揮著重要作?。申請?應系統了解與溝通交流相關的政策法規、技術要求、?作規范等，充分利?相應渠道，依法依規、規范嚴謹地進?溝通交流。
現階段細胞和基因治療產品開發數量呈逐年上升趨勢，工業界和監管機構對該類產品認識不足，指導原則缺乏。產品本身的復雜性和技術門檻使其在開發、制造和商業化方面存在挑戰。在產品開發和注冊過程中，應提前考量可能存在的問題，于適當階段向監管機構提請溝通交流會議，充分利用每一次溝通機會。在會議申請和資料準備過程中應注意：
由于從申請溝通交流到獲得監管機構的反饋需要一定時間，為避免耽誤產品開發和注冊進程，綜合考量開發階段與溝通的問題，問題應與開發階段相適宜。
申辦方提出的問題應具體、有針對性，避免提出籠統的問題而得不到監管機構明確的意見。
申辦方應向監管機構展示自己的決策和理由，而非讓監管機構做決定或找答案。
申辦方的資料應總結到位，做到能夠支持溝通交流問題。
不對關鍵數據進行刻意隱瞞，避免審評員依據不完整的數據而做出錯誤的判斷和建議
中華人民共和國藥品管理法
藥品注冊管理辦法
藥品注冊審評一般性技術問題咨詢管理規范
李培.國內藥品注冊溝通交流制度(du)介紹(shao)與思(si)考(kao)[J]. 中國藥事, 2021, 35(12):7.
藥品過評，是“仿制藥通過一致性評價”的簡稱。
藥(yao)(yao)(yao)品(pin)過評，是“仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)通過一致(zhi)性(xing)評價”的(de)簡稱(cheng)，根據國務(wu)院(yuan)辦公廳2016年3月發(fa)布的(de)《關(guan)于(yu)開展(zhan)仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)質量和療效一致(zhi)性(xing)評價的(de)意(yi)見》，將(jiang)分(fen)(fen)批(pi)、分(fen)(fen)期對已上市的(de)仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)與(yu)(yu)原研藥(yao)(yao)(yao)品(pin)進行對比，要求仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)(yao)在質量與(yu)(yu)藥(yao)(yao)(yao)效等(deng)方(fang)面達到與(yu)(yu)原研藥(yao)(yao)(yao)一致(zhi)的(de)水平(ping)。
說白(bai)了(le)，這(zhe)是主管部門對仿制(zhi)藥(yao)行業開(kai)的(de)一個白(bai)名單(dan)，只有進了(le)白(bai)名單(dan)的(de)藥(yao)品，才能上市(shi)銷售，進不了(le)名單(dan)的(de)，將逐漸(jian)被(bei)淘汰。
藥品過評的注意事項：
化(hua)學藥(yao)品新注冊分類(lei)實(shi)施前，批(pi)準上市的(de)含基本藥(yao)物(wu)品種在(zai)內的(de)仿(fang)制(zhi)藥(yao)，自首(shou)家(jia)品種通過一(yi)致(zhi)性評價后，其(qi)他(ta)藥(yao)品生產企業的(de)相同品種原(yuan)則上應在(zai)3年內完成一(yi)致(zhi)性評價。
逾期(qi)(qi)未完成的，企業經(jing)評估(gu)認(ren)為屬(shu)于(yu)臨床必需、市場短缺品種的，可(ke)向所在地省級藥(yao)品監管部(bu)門提出延(yan)期(qi)(qi)評價(jia)申請(qing)，經(jing)省級藥(yao)品監管部(bu)門會同衛(wei)生行政部(bu)門組(zu)織研究認(ren)定(ding)后，可(ke)予適當延(yan)期(qi)(qi)。逾期(qi)(qi)再(zai)未完成的，不(bu)予再(zai)注(zhu)冊。
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