3月6日報道，來(lai)自(zi)中(zhong)(zhong)國和以色列(lie)的(de)科(ke)學家近日研究(jiu)成功(gong)一種新(xin)型的(de)胃(wei)癌(ai)診(zhen)斷方(fang)(fang)法，僅(jin)需對患(huan)者(zhe)進行呼吸(xi)測試就能(neng)確診(zhen)。在(zai)已經進行的(de)130例癌(ai)癥(zheng)(zheng)診(zhen)斷中(zhong)(zhong)，這(zhe)種方(fang)(fang)法的(de)準(zhun)確率高(gao)達90%。，這(zhe)種方(fang)(fang)法將徹底改變現有(you)的(de)癌(ai)癥(zheng)(zheng)診(zhen)斷方(fang)(fang)式(shi)，有(you)效提升癌(ai)癥(zheng)(zheng)的(de)診(zhen)斷效率。
據悉，英國每(mei)年(nian)約(yue)有7000例新(xin)增胃癌(ai)患(huan)者，大部分患(huan)者在(zai)確診(zhen)時(shi)已經(jing)是(shi)晚(wan)期(qi)，有40%的患(huan)者在(zai)確診(zhen)后能夠存(cun)活至少1年(nian)，但僅有20%在(zai)經(jing)過(guo)治療后能夠存(cun)活5年(nian)以上(shang)。目前，醫(yi)生在(zai)診(zhen)斷胃癌(ai)時(shi)所(suo)采取的方(fang)(fang)法是(shi)通(tong)過(guo)探針和微型攝像機對患(huan)者的食道和胃壁進行(xing)(xing)檢查(cha)，而(er)新(xin)的方(fang)(fang)法則(ze)是(shi)通(tong)過(guo)對患(huan)者所(suo)呼(hu)出的氣體進行(xing)(xing)分析而(er)得(de)出結論。
胃(wei)(wei)癌(ai)患(huan)者所呼出(chu)的氣體中會含有(you)揮發性有(you)機化合物，而(er)通(tong)過(guo)正(zheng)確(que)的醫(yi)療設備就能夠檢(jian)測到這(zhe)(zhe)種化合物。此前，已經(jing)有(you)研究人員試圖通(tong)過(guo)這(zhe)(zhe)種方法來診斷(duan)肺癌(ai)，而(er)以色列(lie)科技學(xue)院(yuan)的霍薩姆?海(hai)克教授則(ze)認為，這(zhe)(zhe)種方法非常適合于胃(wei)(wei)癌(ai)的診斷(duan)，在參與(yu)研究的130例(li)患(huan)者中，37例(li)為胃(wei)(wei)癌(ai)患(huan)者，32例(li)為胃(wei)(wei)潰瘍患(huan)者，其余61例(li)都是普(pu)通(tong)胃(wei)(wei)痛(tong)患(huan)者。
除了(le)能夠(gou)以90%的準確率對(dui)胃癌患(huan)者(zhe)進(jin)(jin)行診斷之外，這種方法甚至(zhi)還能對(dui)癌癥所處的階段(早(zao)期(qi)還是晚期(qi))進(jin)(jin)行確定。目前研(yan)究團(tuan)隊正在進(jin)(jin)行規模更大的研(yan)究，對(dui)更多的患(huan)者(zhe)進(jin)(jin)行測試診斷。
“這(zhe)項研究結果的應用前(qian)景是(shi)非常廣闊的，目(mu)前(qian)他們要做的就是(shi)通過大(da)(da)規模的試(shi)驗(yan)來(lai)(lai)確定這(zhe)種方法(fa)(fa)的可(ke)靠性(xing)。”英國(guo)癌癥研究中(zhong)心的臨床(chuang)研究主管凱特?洛表示，“對于(yu)胃癌患(huan)者來(lai)(lai)說(shuo)，目(mu)前(qian)僅有20%在(zai)確診(zhen)時(shi)(shi)還能夠接受手術治療，大(da)(da)部分患(huan)者在(zai)發現時(shi)(shi)已是(shi)晚期。所(suo)以(yi)，這(zhe)種方法(fa)(fa)有望在(zai)癌癥早期就對患(huan)者進行(xing)確診(zhen)，這(zhe)將(jiang)大(da)(da)大(da)(da)提高(gao)胃癌患(huan)者的存活率。”
本病(bing)(bing)早(zao)期診(zhen)斷(duan)不能依靠病(bing)(bing)人自(zi)覺(jue)癥狀。凡對患有慢性胃病(bing)(bing)包(bao)括胃炎、胃潰瘍(yang)等，癥狀發(fa)生(sheng)改變，疼痛(tong)加劇，疼痛(tong)節律改變，出現(xian)(xian)消化不良久治不愈的病(bing)(bing)人，和(he)自(zi)愿(yuan)作定(ding)期檢查者，以及胃癌高發(fa)區普查對象，應(ying)進行界腸(chang)X線或胃鏡檢查。當X線胃腸(chang)飲餐檢查發(fa)現(xian)(xian)粘膜潰瘍(yang)，為了確(que)定(ding)性質，亦需內鏡檢查。
內鏡(jing)直視(shi)下(xia)如發現(xian)胃粘膜褪(tun)色、粗糙、小(xiao)(xiao)糜爛、疤痕、息(xi)肉、扁平隆起等病(bing)變，應作活檢，常能發現(xian)早(zao)期胃癌。應用超聲內鏡(jing)可掃描出病(bing)變位置、大小(xiao)(xiao)，并可判定癌灶深度，以及周(zhou)圍組織和(he)附近淋(lin)巴結有否侵襲或(huo)轉移。
早期胃癌內鏡或手術治療的總生存率可超過 96%，而西方世界的大多數胃癌病例都是在晚期確診的，累積 5 年生存率范圍為 20-40%。通常，早期胃癌沒有任何癥狀，因此降低晚期胃癌死亡率的辦法是及時發現，無論是通過胃鏡檢查還是無創檢查。
傳統腫瘤標志物
癌胚抗原 (CEA) 和傳統腫瘤標志物，即糖類抗原 72-4 (CA 72-4)、糖類抗原 19-9 (CA 19-9)、糖類抗原 15-3 (CA 15-3) 和糖類抗原12-5 (CA 12-5)主要用于治療監測和預后判斷，而不是早期檢測或篩查胃癌。盡管在胃癌中可以發現它們的水平升高，但它們既不敏感也不特異，而且它們通常在疾病晚期升高。
胃黏膜萎縮標志物
胃蛋白酶原
胃蛋白酶原可在血液中作為胃粘膜變化的間接標志物進行測量。 胃蛋白酶原 I (PgI) 和胃蛋白酶原 II (PgII) 兩種同工酶原在胃的不同部位產生。胃蛋白酶原I 的產生僅限于胃體（近端胃）的分泌酸的腺體，而胃蛋白酶原II廣泛存在于整個胃的不同類型的腺體以及十二指腸的 Brunner 腺體中。 粘膜炎癥的存在，以及幽門螺桿菌感染，可能會增加 胃蛋白酶原I 和 胃蛋白酶原II 的水平，并且在某些情況下，當萎縮和炎癥都存在時，會導致胃蛋白酶原I 值正常。 考慮到這一缺點，胃蛋白酶原I 與 胃蛋白酶原II 的比率降低 (胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II) 被認為是胃萎縮的最佳血清學標志物。
應該認識到，胃蛋白酶原檢測正在(zai)使用不同(tong)(tong)的(de)方(fang)法（乳(ru)膠凝集、ELISA、化學(xue)發光酶免疫測定）。 盡管使用不同(tong)(tong)方(fang)法獲得的(de)結果之(zhi)間存在(zai)良好的(de)相關性，但(dan)在(zai)絕(jue)對數字中(zhong)，結果可能會有所不同(tong)(tong)。 因(yin)此，必須(xu)針(zhen)對所使用的(de)方(fang)法專(zhuan)門(men)確定臨界值(zhi)，可能還要在(zai)不同(tong)(tong)人群中(zhong)進行調(diao)整(zheng)。
一些(xie)薈(hui)(hui)萃(cui)分析(xi)已(yi)經解決了(le)胃(wei)(wei)(wei)蛋(dan)白酶原(yuan)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)在胃(wei)(wei)(wei)癌(ai)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)中(zhong)的準確性(xing)(xing)。初步薈(hui)(hui)萃(cui)分析(xi)包(bao)(bao)括 42個數據集，包(bao)(bao)括基于人群(qun)的篩查(cha)研究，涉及 296,553 個人。包(bao)(bao)括來自亞(ya)洲(zhou)（主要是日本(ben)）的多項(xiang)研究。在評估胃(wei)(wei)(wei)蛋(dan)白酶原(yuan)對胃(wei)(wei)(wei)癌(ai)檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)的性(xing)(xing)能時考(kao)慮了(le) 25 項(xiang)研究。 合并胃(wei)(wei)(wei)癌(ai)的敏感性(xing)(xing)為(wei) 77.3%，特異(yi)性(xing)(xing)為(wei) 73.2%。另(ling)一項(xiang)薈(hui)(hui)萃(cui)分析(xi)包(bao)(bao)括1520例胃(wei)(wei)(wei)癌(ai) 案例。結果表明，胃(wei)(wei)(wei)蛋(dan)白酶原(yuan)I/胃(wei)(wei)(wei)蛋(dan)白酶原(yuan)II 檢(jian)(jian)(jian)測(ce)(ce)癌(ai)癥的匯總敏感性(xing)(xing)為(wei) 0.69，特異(yi)性(xing)(xing)為(wei) 0.73。
胃泌素17
最近提出了一個額外的標志物來表征胃竇部分的萎縮：胃泌素 17 (G-17)，因為它僅由器官這一部分的 G 細胞分泌。 當存在胃竇部萎縮時，G-17 水平預計會降低； 然而，萎縮的受試者的水平可代償性增加 。 此外，循環中的 G-17 水平對生理刺激敏感，包括食物和藥物攝入（例如質子泵抑制劑類胃藥）。 這將檢測胃竇部萎縮的測試值降低到遠低于篩選測試可接受的靈敏度水平。 在近端和遠端局部胃癌之間也沒有發現 G-17水平的差異。 因此， 目前從研究該指標用于胃癌篩查的作用有限。
G-17 經常與胃蛋白(bai)酶原和幽門螺桿菌血清抗體檢(jian)測聯合使用。薈萃分析總結(jie)了在(zai)萎縮性胃炎中的研究結(jie)果，但(dan)不(bu)是(shi)針對胃癌檢(jian)測的結(jie)果。 分析涉(she)及 4241 名受(shou)試(shi)者，合并的敏感性為 74.7%，萎縮的特(te)異性為 95.6%。
自身免疫性胃炎的標志物
自身(shen)免疫性胃炎患者發生(sheng)胃癌的(de)(de)(de)風(feng)險增加(jia)，因(yin)此建(jian)議識別這些人群(qun)并(bing)進行(xing)監測。 盡管自身(shen)免疫性胃炎的(de)(de)(de)血清學檢(jian)測在常規中被(bei)廣(guang)泛使用，但目前還沒有針對這種情(qing)況的(de)(de)(de)無創檢(jian)測策(ce)略的(de)(de)(de)“金標準”。
胃壁細(xi)胞抗體(ti)(ti)(APCA)是質子泵 a 和 b 亞(ya)基的(de)(de)(de)靶(ba)標，也被認為是胃粘膜萎(wei)縮的(de)(de)(de)標志物。 胃壁細(xi)胞抗體(ti)(ti)被認為是自身免疫(yi)性胃炎(yan)(yan)的(de)(de)(de)標志物，胃壁細(xi)胞抗體(ti)(ti)的(de)(de)(de)存在(zai)與(yu)胃體(ti)(ti)部分的(de)(de)(de)萎(wei)縮有關； 它們可能先(xian)于作為惡性貧(pin)血的(de)(de)(de)胃體(ti)(ti)炎(yan)(yan)的(de)(de)(de)臨(lin)床表現。
內因子 (IF) 是由位(wei)于(yu)胃(wei)(wei)體和胃(wei)(wei)底的(de)壁細胞(bao)（泌酸(suan)細胞(bao)）產生的(de)糖(tang)蛋白(bai)。 抗內在(zai)因子抗體 (anti-IFA) 已被視為惡性貧血(xue)的(de)標志物，出現在(zai)萎縮性胃(wei)(wei)炎的(de)后期。 抗 IFA 似乎非常特異，但對萎縮性胃(wei)(wei)炎檢測的(de)敏感(gan)性較低。
因此(ci)，目前(qian)自身(shen)免疫性胃(wei)炎和相(xiang)關(guan)疾(ji)病的(de)診斷策略包括上述血清(qing)學標志物以及巨細胞性貧血的(de)存在(zai)，檢(jian)測低維生(sheng)素 B12 水平、幽門螺(luo)桿菌狀(zhuang)態和胃(wei)粘膜組織學評估。
新興的基于血液的生物標志物
在過(guo)去(qu)的(de)(de)(de)(de)十年中，出現了各(ge)種(zhong)其他(ta)基于血液(ye)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)檢(jian)測(ce)，通常(chang)稱為液(ye)體(ti)(ti)活檢(jian)。 液(ye)體(ti)(ti)活檢(jian)是(shi)用于分析癌細胞(bao)或(huo)癌細胞(bao)衍(yan)生(sheng)(sheng)分子的(de)(de)(de)(de)血液(ye)或(huo)其他(ta)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)流體(ti)(ti)樣本。 它們是(shi)傳統組(zu)織活檢(jian)的(de)(de)(de)(de)一種(zhong)非常(chang)有(you)前景的(de)(de)(de)(de)替代方法，可用于癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)早期檢(jian)測(ce)和(he)隨后的(de)(de)(de)(de)預后、監測(ce)疾(ji)病進展(zhan)和(he)跟蹤(zong)腫(zhong)瘤演變。 液(ye)體(ti)(ti)活檢(jian)中最(zui)常(chang)見的(de)(de)(de)(de)分析物(wu)(wu)是(shi)循(xun)(xun)環腫(zhong)瘤細胞(bao) (CTC) 和(he)循(xun)(xun)環無細胞(bao)核(he)酸，包括循(xun)(xun)環腫(zhong)瘤 DNA、甲基化標志(zhi)物(wu)(wu)、無細胞(bao) mRNA、miRNA、lncRNA 和(he)其他(ta) RNA 種(zhong)類(lei)。 最(zui)近，細胞(bao)外囊泡 (EV) 已成為液(ye)體(ti)(ti)活檢(jian)的(de)(de)(de)(de)癌癥(zheng)衍(yan)生(sheng)(sheng)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)替代來(lai)源。
循環腫瘤細胞
循環腫瘤細胞是從原發性或轉移性腫瘤脫落到癌癥患者外周血中的播散性癌細胞。 它們可能以單個細胞或 2-50 個癌細胞簇的形式存在，并且代表血液轉移的重要步驟。雖然幾項研究一致證明 循環腫瘤細胞 的計數和/或分子分析可用于預測 胃癌 患者的總體和無進展生存期以及監測治療反應，但目前，它們與 胃癌 早期檢測的相關性存在爭議。 循環腫瘤細胞 是一種罕見且異質的腫瘤細胞群； 因此，不同的 循環腫瘤細胞 檢測方法產生了不同的檢測率。 多項研究表明，胃癌患者血液中的循環腫瘤細胞檢出率和循環腫瘤細胞數量低于其他癌癥 ，如前列腺癌或乳腺癌，從而構成了利用它們進行早期檢測的生物屏障。研究人員使用 CellSearch 系統（美納里尼硅生物系統公司，美國）發現，只有三分之一的可切除胃癌患者每 7.5 mL 血液中至少含有 1 個 循環腫瘤細胞。使用基于尺寸的分離技術，發現在 I 和 II 階段的 胃癌 中，循環腫瘤細胞 檢測率分別為 33.3% 和 50%。另一項研究表明，轉移性疾病患者的循環腫瘤細胞 數量明顯高于非轉移性疾病患者，并且與晚期腫瘤分期相關。 同時，使用稱為“FAST 盤”的離心微流體系統，該系統基于通過膜孔對 循環腫瘤細胞 進行大小選擇性分離，在 >80% 的 T1 期和 N0 期 胃癌 患者中檢測到 循環腫瘤細胞。使用基于過濾的方法，然后與上皮和間充質轉錄物的探針進行多重 RNA 原位雜交，表明在 胃癌 患者血液中發現的大多數 循環腫瘤細胞 具有間充質表型。 當同時計算上皮細胞和間充質細胞時，淋巴結陰性 胃癌的檢出率為 77.3%，無遠處轉移的患者的檢出率為 83.3%。 具有間充質表型的 循環腫瘤細胞 無法通過基于捕獲表達上皮標志物（如 EpCAM 或細胞角蛋白）的細胞的方法檢測到，因此在使用 CellSearch 系統或類似方法的研究中可能低估了 循環腫瘤細胞 的數量。 總之， 最新研究表明循環腫瘤細胞可能具有早期檢測胃癌的潛在用途，捕獲和分析異質循環腫瘤細胞群體的新方法值得進一步研究。
循環腫瘤DNA
DNA 片段從體內的各種細胞類型釋放到循環中。 在癌癥患者中，一部分無細胞 DNA (cfDNA) 來自腫瘤細胞，稱為循環腫瘤 DNA (ctDNA)。 循環腫瘤 DNA 可用于檢測腫瘤細胞中的體細胞點突變、重排、拷貝數變異和甲基化標志物，因此可用于癌癥的非侵入性檢測、監測治療反應和疾病進展以及跟蹤腫瘤內異質性和進化。 已在晚期和早期癌癥患者中檢測到 循環腫瘤 DNA，但是早期癌癥患者 cfDNA 總庫中循環腫瘤 DNA的比例通常很低，這代表了使用基于循環腫瘤 DNA 的主要技術挑戰用于癌癥早期檢測的測試。大多數分(fen)析循環腫瘤(liu) DNA 的(de)研究都使用基于(yu)(yu) PCR 的(de)方(fang)法(fa)或(huo)基于(yu)(yu)下一代測序 (NGS) 的(de)方(fang)法(fa)。
液滴數(shu)字 PCR (ddPCR) 允許對(dui)生物流體樣本中含有(you)突(tu)(tu)變(bian)的(de)(de) DNA 片段進行絕對(dui)定量，檢測(ce)限(xian)低于野生型等位基因(yin)背景中 0.1% 的(de)(de)變(bian)異等位基因(yin)分數(shu) (VAF) . 它(ta)是(shi)跟蹤(zong)已知(zhi)點突(tu)(tu)變(bian)和拷貝數(shu)變(bian)異的(de)(de)首(shou)選方(fang)法，例如(ru)患者(zhe)的(de)(de) HER2 擴(kuo)增已經被診斷出患有(you)胃癌。 然而(er)，它(ta)需要對(dui)腫瘤突(tu)(tu)變(bian)情況的(de)(de)先驗知(zhi)識(shi)，因(yin)此它(ta)在早期檢測(ce)或篩查方(fang)面的(de)(de)潛力(li)有(you)限(xian)。
相反，基(ji)于(yu) NGS 的(de)(de)(de)(de)(de)方法允(yun)許檢(jian)測(ce) 循環(huan)腫(zhong)瘤(liu)(liu) DNA中的(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)特異性遺傳(chuan)或(huo)表觀遺傳(chuan)改(gai)變，而無(wu)需事先了(le)解腫(zhong)瘤(liu)(liu)中存在(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)變，因(yin)此(ci)(ci)對(dui)于(yu)檢(jian)測(ce)癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)存在(zai)和跟(gen)蹤癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)克隆進(jin)化(hua)，治療或(huo)疾病進(jin)展期(qi)(qi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)癌癥(zheng)具(ju)有潛(qian)在(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)相關性。然而，傳(chuan)統 NGS 方法的(de)(de)(de)(de)(de)檢(jian)測(ce)限(xian)約為 1% 的(de)(de)(de)(de)(de) VAF，當(dang) 循環(huan)腫(zhong)瘤(liu)(liu) DNA 比例相對(dui)較高時，這(zhe)足以(yi)跟(gen)蹤晚期(qi)(qi)疾病中的(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)突變，而如果(guo) 循環(huan)腫(zhong)瘤(liu)(liu) DNA 比例較低，則不(bu)適(shi)合。 因(yin)此(ci)(ci)，基(ji)于(yu) NGS 的(de)(de)(de)(de)(de)技術(shu)需要優化(hua)和改(gai)進(jin)以(yi)適(shi)用于(yu)早期(qi)(qi)癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)檢(jian)測(ce)。 最(zui)近，已經開(kai)發了(le)幾種用于(yu)檢(jian)測(ce)可切除癌癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)新型基(ji)于(yu) NGS 的(de)(de)(de)(de)(de)血(xue)液測(ce)試。
CancerSEEK 是一種血液檢(jian)測(ce)(ce)，可以(yi)通(tong)過評估循(xun)環蛋白水平和(he) 循(xun)環腫(zhong)瘤 DNA 突變來檢(jian)測(ce)(ce)八(ba)種常見的癌(ai)(ai)癥(zheng)類型(xing)，包括 胃癌(ai)(ai)。該(gai)檢(jian)測(ce)(ce)在(zai) 1005 名(ming)患有卵巢癌(ai)(ai)、肝癌(ai)(ai)、胃癌(ai)(ai)、胰腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)、食道癌(ai)(ai)、結(jie)腸(chang)直腸(chang)癌(ai)(ai)、肺(fei)癌(ai)(ai)或乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)的可切(qie)除 I-III 期(qi)癌(ai)(ai)癥(zheng)患者和(he) 812 名(ming) 健康 個體中進(jin)行了測(ce)(ce)試(shi)。 結(jie)果(guo)顯示，檢(jian)測(ce)(ce)卵巢癌(ai)(ai)和(he)肝癌(ai)(ai)的靈(ling)敏度為 98%，檢(jian)測(ce)(ce) 胃癌(ai)(ai) 的靈(ling)敏度為 70% 左(zuo)右(you)，而特異性大(da)于 99%。 重(zhong)要(yao)的是，CancerSEEK 測(ce)(ce)試(shi)可以(yi)在(zai) 63% 的病(bing)例中正(zheng)確識別癌(ai)(ai)癥(zheng)的解(jie)剖部位(wei)（并(bing)且在(zai) 83% 的病(bing)例中定位(wei)到(dao)兩個可能的解(jie)剖部位(wei)）。
另一(yi)種最近開(kai)發的(de)血液測試稱為(wei) PanSeer，它基于通過(guo)靶向亞硫酸氫鹽測序檢(jian)測 循環腫瘤 DNA 中癌癥特異性甲(jia)基化模式。 該(gai)測試詢問了(le) 595 個(ge)已(yi)知包(bao)含差(cha)異甲(jia)基化 CpG 位點(dian)的(de)基因(yin)組(zu)(zu)區域，這(zhe)些位點(dian)可以(yi)將癌癥與 健康 組(zu)(zu)織區分開(kai)來。 當應用于診(zhen)斷(duan)后(hou)的(de)血漿樣本時，它可以(yi)檢(jian)測五(wu)種常(chang)見的(de)癌癥（胃(wei)癌、食道癌、結直腸癌、肺癌或肝癌），靈敏(min)度為(wei) 88%，特異性為(wei) 96%，而不管其(qi)來源如(ru)何。 此外，早期和晚(wan)期癌癥的(de)敏(min)感(gan)性相似。 接下來，對 605 名無癥狀(zhuang)個(ge)體（其(qi)中 191 人在(zai)抽(chou)血后(hou)四年內被診(zhen)斷(duan)出患有這(zhe)些癌癥類型之一(yi)）的(de)檢(jian)測顯示，診(zhen)斷(duan)前(qian)血漿樣本的(de)敏(min)感(gan)性為(wei) 95%。 因(yin)此，這(zhe)項(xiang)研(yan)究表明，包(bao)括(kuo)胃(wei)癌在(zai)內的(de)常(chang)見癌癥在(zai)使用標準護理方法進行診(zhen)斷(duan)之前(qian)最多可以(yi)檢(jian)測四年。
另(ling)一個(ge)必須考(kao)慮的(de)(de)(de)(de)方(fang)面是 cfDNA 中的(de)(de)(de)(de)一小部分遺傳改(gai)變可能來(lai)自(zi)與(yu)年齡相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)克(ke)(ke)隆造血擴增。 為(wei)此，開(kai)發(fa)了一種策略來(lai)區(qu)分 循(xun)環腫瘤 DNA 改(gai)變和與(yu)克(ke)(ke)隆造血相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)(de)變異(yi)。 來(lai)自(zi) 50 名可切除 胃癌(ai) 患者的(de)(de)(de)(de)匹配(pei) cfDNA 和白(bai)細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)靶向深度測(ce)序 (>30 000) 顯(xian)示 62% 的(de)(de)(de)(de)患者存(cun)在(zai)白(bai)細(xi)胞(bao)(bao)衍(yan)生的(de)(de)(de)(de)序列改(gai)變。 重要的(de)(de)(de)(de)是，在(zai) 白(bai)細(xi)胞(bao)(bao)中最常受(shou)影響的(de)(de)(de)(de)基因(yin)是 DNMT3A (45%)、TP53 (29%)、EGFR (10%)、APC (6%) 和其(qi)他常見的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥基因(yin)，這(zhe)些變異(yi)的(de)(de)(de)(de)中位 VAF 為(wei) 0.31%，這(zhe)類似于癌(ai)癥特(te)異(yi)性變異(yi)。過濾(lv)白(bai)細(xi)胞(bao)(bao)衍(yan)生的(de)(de)(de)(de)變異(yi)后(hou)，54% 的(de)(de)(de)(de)患者發(fa)現 cfDNA 中存(cun)在(zai)癌(ai)癥特(te)異(yi)性突(tu)變，這(zhe)與(yu)手術后(hou)疾病復發(fa)密(mi)切相(xiang)關(guan)。
總之，最近的研究表明，通過 循環腫瘤DNA 分析檢測早期 胃癌 是可行的，并且最近開發的一些檢測方法顯示出非常高的靈敏度和特異性。 然而，必須去除源自 白細胞克隆擴增的混雜序列變異，以識別真正的癌癥衍生序列變異，并且應在將此類檢測整合到常規臨床實踐之前證明其臨床實用性。
無細胞RNA
2008 年，一項原理研究證明， 表明 miRNA 從癌細胞釋放到血流中，在那里它們受到保護，不會降解，并且很容易通過基于 PCR 的方法檢測到 。 與此同時， 人血清中含有不同的疾病特異性 miRNA 模式，這些模式在 健康 對照中是不存在的，并表明幾種疾病可能會在患者血液中留下特定的 miRNA 指紋 。 從(cong)那(nei)時起(qi)，在(zai)癌癥患(huan)者的(de)各種(zhong)生物體(ti)液中(zhong)研究了個體(ti) miRNA 或(huo) miRNA 特征(zheng)的(de)水(shui)平(ping)，并(bing)與疾病狀態、階段、侵襲性和對治療的(de)反(fan)應相(xiang)關聯。 大約(yue)一(yi)(yi)百篇出(chu)版物報(bao)道了在(zai)胃(wei)癌患(huan)者中(zhong)檢測(ce)循環無細(xi)胞 miRNA。 其中(zhong)一(yi)(yi)些研究報(bao)告了 miRNA 面板的(de)鑒(jian)定，顯示出(chu)非常高的(de)診斷價值(zhi)。
然(ran)而，在多項(xiang)研(yan)究中，少(shao)數 miRNA 顯示出(chu)一(yi)致(zhi)的(de)結(jie)(jie)果(guo)，而許多其他 miRNA 的(de)報道結(jie)(jie)果(guo)相互矛盾。 結(jie)(jie)果(guo)不(bu)一(yi)致(zhi)和重現性(xing)差的(de)主(zhu)要(yao)原因是隊列規模(mo)小(xiao)、前瞻(zhan)性(xing)研(yan)究缺乏驗證、RT-qPCR 結(jie)(jie)果(guo)的(de)不(bu)同歸一(yi)化方法以及血液樣本收集(ji)和處理的(de)可變條件。
最(zui)近，發表了(le)(le)一(yi)項廣泛的(de)(de)三(san)階段(duan)研究，以解(jie)決早期研究的(de)(de)缺(que)點。在(zai)(zai)第一(yi)階段(duan)，通過(guo) RT-qPCR 在(zai)(zai) 236 個 胃(wei)癌(ai)(ai) 病(bing)例(li)和(he) 236 個匹配的(de)(de)對(dui)照受(shou)試(shi)者(zhe)中量化了(le)(le) 578 個候選(xuan)(xuan) miRNA。 在(zai)(zai)第二階段(duan)，在(zai)(zai) AUC 為(wei) 0.92（I-II 期 胃(wei)癌(ai)(ai) 的(de)(de) AUC 為(wei) 0.91）的(de)(de)兩個獨立病(bing)例(li)對(dui)照隊(dui)(dui)列(lie)中，選(xuan)(xuan)擇并(bing)驗證了(le)(le)一(yi)組(zu)顯示(shi)最(zui)高 AUC 的(de)(de) 12 個 miRNA，分別為(wei) 89 和(he) 121 名受(shou)試(shi)者(zhe)。 最(zui)后，在(zai)(zai) 4566 名參與(yu)者(zhe)的(de)(de)前瞻(zhan)性驗證隊(dui)(dui)列(lie)中制造并(bing)驗證了(le)(le)臨(lin)床級(ji) 12-miRNA 檢測(ce)(ce)(ce)，這些參與(yu)者(zhe)接受(shou)了(le)(le)胃(wei)鏡檢查和(he)基于血清的(de)(de) 胃(wei)癌(ai)(ai) 檢測(ce)(ce)(ce)生物(wu)標志物(wu)測(ce)(ce)(ce)試(shi)（幽(you)門螺桿菌(jun)血清學(xue)、胃(wei)蛋白酶原(yuan) I/II、Pg 指數(shu)、CEA 和(he) CA19-9）。 12-miRNA 面板將 胃(wei)癌(ai)(ai) 與(yu) 健康 對(dui)照區分開來，AUC 為(wei) 0.848（靈敏度為(wei) 87%，特異性為(wei) 68.4%），而其他生物(wu)標志物(wu)測(ce)(ce)(ce)試(shi)顯示(shi) AUC 范圍為(wei) 0.647（ABC 方(fang)法）至 0.576（Pg 指數(shu)和(he) CEA）。 因此，該檢測(ce)(ce)(ce)明(ming)顯優于目前可用的(de)(de)測(ce)(ce)(ce)試(shi)，并(bing)且有(you)可能(neng)用作胃(wei)癌(ai)(ai) 的(de)(de)風(feng)險(xian)評估工(gong)具和(he)高風(feng)險(xian)人群的(de)(de)篩查工(gong)具。
此外，許多研究 探索 了使用其他 RNA 種類的可能性，例如 mRNA、長鏈非編碼 RNA (lncRNA)和環狀 RNA (circRNA)作為基于血液的胃癌 的生物標志物。 其中一些研究已經確定了顯示出與上述 miRNA 面板相似的診斷性能的 RNA 生物標志物特征。 例如，剖析lncRNA 在匹配的術前和術后血漿、5 名 胃癌 患者的腫瘤和正常胃組織中的 lncRNA 的檢測結果導致 5-lncRNA 指數的鑒定，隨后在 321 名受試者中進行了測試，可用于區分 胃癌 和 健康 對照，激用于區分 胃癌 和癌前病變。 手術后 lncRNA 指數下降，表明血漿中這些 RNA 的主要來源是腫瘤組織，該指數適用于監測腫瘤動態。 綜上所述， 這些研究提供了一個原理證明，即各種編碼和非編碼 RNA從癌組織釋放到血液中 ，但是，需要進(jin)行大型前瞻性臨床研(yan)究并與(yu)現有生物(wu)(wu)標(biao)志物(wu)(wu)進(jin)行比較，以評估其(qi)臨床效用(yong)。
細胞外囊泡
“細胞外囊泡”是指從細胞自然釋放到細胞外空間的各種膜結合囊泡，包括外泌體、微囊泡和凋亡小體。 細胞外囊泡 包含各種蛋白質、脂質、代謝物和各種編碼和非編碼 RNA，甚至 DNA 片段。 在包括 胃癌 在內的各種癌癥患者的生物體液中發現 細胞外囊泡 水平增加，但仍不清楚這些 細胞外囊泡 是由癌細胞本身產生還是代表對疾病或治療的全身反應。 此外(wai)，在患有(you)各種非癌癥(zheng)(zheng)疾病和生(sheng)(sheng)理應激狀況的(de)(de)患者的(de)(de)血(xue)液(ye)(ye)(ye)中發現細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao)水(shui)平增(zeng)加(jia)，因此細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao) 水(shui)平本(ben)身似(si)乎不是癌癥(zheng)(zheng)的(de)(de)高(gao)度(du)(du)特(te)異性生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)志物(wu)(wu)。 細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao) 可能(neng)(neng)(neng)是液(ye)(ye)(ye)體活檢(jian)中癌癥(zheng)(zheng)衍生(sheng)(sheng)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)志物(wu)(wu)的(de)(de)來(lai)源(yuan)。 細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao)可能(neng)(neng)(neng)比循環腫(zhong)瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、ctDNA 或(huo)基于(yu)(yu) cfRNA 的(de)(de)液(ye)(ye)(ye)體活檢(jian)有(you)幾(ji)個優勢：(i) 細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)外(wai)囊(nang)泡(pao)比循環腫(zhong)瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)更豐富(fu)，因此可能(neng)(neng)(neng)比循環腫(zhong)瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)更好(hao)地(di)反映腫(zhong)瘤內異質性； (ii) 它們(men)保護其(qi)貨物(wu)(wu)免于(yu)(yu)降(jiang)解(jie)，因此可能(neng)(neng)(neng)是比總血(xue)漿或(huo)血(xue)清更穩定(ding)的(de)(de) cfDNA 和 RNA 來(lai)源(yuan)，以及 (iii) 它們(men)包含(han)讓人聯想到其(qi)親本(ben)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)分子特(te)征，并且(qie)可能(neng)(neng)(neng)富(fu)含(han)低(di)豐度(du)(du)但高(gao)度(du)(du)特(te)異性癌癥(zheng)(zheng)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)志物(wu)(wu)。
總結：
不推薦傳統的腫瘤標志物（如 CEA、CA 19-9、CA 72-4 等）作為獨立檢測指標用于早期胃癌非侵入性檢測。
研究最多的胃癌前病變標志物是胃蛋白酶原（Pg I、Pg I/II），然而，這些不能被視為癌癥檢測，但可用于識別監測風險增加的人群。 應該對癌前病變的檢測進行額外的研究，以提高敏感性。
基于癌癥特異性甲基化模式、循環蛋白和循環腫瘤 DNA 突變以及 多種組合miRNA 面板檢測的方法已經證明了有希望的結果，使這些更接近實踐，而基于循環檢測的測試腫瘤細胞、細胞外囊泡和無細胞 RNA 需要更廣泛的研究。
總之，對于胃癌或高風險癌前病變的完美檢測方法的需求尚未得到滿足，需要更多的研究來滿足這一需求，目前早期胃癌的診斷還是需要靠胃鏡檢查來明確，其他方法并不可靠。
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